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1、第二十一章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药,心绞痛 冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症。发作典型的特点 阵发性的前胸紧缩或压榨性疼痛，主要位于胸骨后方，可放射至心前区与左上肢。,心肌供氧与需氧的关系,冠脉流量,氧供,氧需求,收缩压,左室体积,收缩性,心率,左室壁张力,心律失常,缺血,机能障碍,胸痛,临床分类,稳定型（劳累性）心绞痛 多在体力活动时发生，诱因是劳累或情绪激动。特点是阵发性的前胸压榨性窒息样感觉，无心肌坏死，是冠脉供血不足的结果。不稳定型心绞痛 包括初发型、恶化型及自发性心绞痛，与冠状动脉粥样硬化斑块改变、
2、冠状动脉血管张力增高和血小板聚集与血栓形成有关。变异型心绞痛 有冠状动脉痉挛引起，常在夜间或休息时发生。,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类二、受体阻断药三、钙拮抗药四、其他抗心绞痛药,抗心绞痛药物的分类,舌下含服，经口腔粘膜迅速吸收12分钟起效，310分钟达峰值，维持2030分钟血浆t1/2约为3分钟肝中代谢排出：肾,药动学特点,三酰甘油（nitroglycerin，硝酸甘油）,一、硝酸酯类及亚硝酸酯类,药理作用松弛血管平滑肌 1对血管的作用 舒张全身动脉和静脉 舒张静脉，减少V回心血量，降低前负荷、心室充盈度与室壁肌张力 舒张动脉，降低后负荷2对心脏的作用 正常人:减少每搏及每分输出量，心率不变或轻
3、度加快；大剂量时:反射性加快心率,1由于扩张容量血管而降低前负荷，降低心室舒张末期压力及容量;扩张小动脉而降低后负荷，降低室壁肌张力及心肌耗氧量。2能舒张较大的心外膜血管及狭窄的冠状血管和侧枝血管的平滑肌,对阻力血管的舒张作用较弱。3可使冠状动脉血流量重新分配，使血液从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，增加缺血区的血流量。,抗心绞痛的作用原理,作用机制,Ca2+,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,SMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯类药物,临床应用,各型心绞痛 用后能中止发作，也可预防发作。急性心肌梗塞 能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围，尚有抗血小板
4、聚集和粘附作用。心衰 因可降低后负荷。,不良反应1.血管舒张所继发的短时面颊部皮肤发红；搏动性头痛；眼内压升高2.大剂量：体位性低血压及晕厥3.剂量过大：加重心绞痛发作4.超剂量：高铁血红蛋白症5.耐受性:连续用药产生耐受，巯基耗竭.,硝酸异山梨酯，硝酸戊四醇酯，单硝酸异山梨酯,受体阻断药：普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔 选择性1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔,二、肾上腺素受体阻断药,1.降低心肌耗氧量 抑制心脏，抑制心肌收缩但是增大心室容积，延长射血时间，相对增加心肌耗氧量。2.改善缺血区供血，使冠状动脉血流量重新分配，舒张期延长使血液易从心外膜区域向心内膜下缺血区流动，从而增加缺血区的血流量
5、。,二、受体阻断药的药理作用,普萘洛尔、吲哚洛尔、噻马洛尔；阿替洛尔、美托洛尔,临床应用,治疗稳定及不稳定型心绞痛 可减少发作次数，对兼患高血压或心律失常者更为适用。心肌梗死 能缩小梗塞范围 注意：冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛，不宜应用。因冠脉上的受体被阻断后，受体占优势，易致冠状动脉收缩。,临床应用注意 普萘洛尔个体差异较大，一般宜从小量开始，久用停药时，应逐渐减量，否则会加剧心绞痛的发作，引起心肌梗塞或突然死亡，可能是长期用药后 受体数量增加（向上调节）。普萘洛尔与三酰甘油合用可相互取长补短，如普萘洛尔可取消三酰甘油所引起的反射性心率加快；三酰甘油却可缩小普萘洛尔所扩大的心室容积，而两药
6、对耗氧量的降低却有协同作用，还可减少不良反应的发生,三、钙拮抗药,种类：硝苯地平，维拉帕米，地尔硫卓，普尼拉明 抗心绞痛作用1.舒张冠脉：扩张输送血管及小阻力血管；增加侧枝循环2.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周血管，减轻心脏负荷3.保护缺血心肌细胞：防止钙超载,临床应用,钙拮抗药对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛最为有效，对稳定型和心肌梗塞也有效.受体阻断药与硝苯地平合用可增加疗效，对伴有高血压的患者更适用.维拉帕米扩张冠状动脉作用弱,但是与受体阻断药合用时应注意对心脏的抑制和致血压下降的作用。,病变部位主要在主动脉、冠状动脉、脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉也有发生。脂肪沉积累及内膜、
7、内膜下层及中层并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生、出血、血栓形成和钙质沉着。动脉管壁增厚变硬，弹性减弱，管腔缩小，使主要脏器供血不足，所支配器官发生缺血性病变。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是血管硬化疾病中常见而最重要的一种。,第二节 抗动脉粥样硬化药,血浆中几种脂蛋白 乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,高脂蛋白血症的分型,防治措施,注意控制饮食，限制热量摄入，提倡低胆固醇，低饱和动物脂肪和相对高的不饱和植物油，避免危险因素如吸烟等，积极治疗相关疾病，如高血压、糖尿病等。应用抗动脉粥样硬化的药物
8、。,抗动脉粥样硬化药,主要影响胆固醇吸收的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药HMG-CoA还原酶抑制剂,【药理作用】,阻断了胆酸的肠肝循环促进胆固醇向胆酸的转化。胆酸是胆固醇在肠道吸收所必需的因素。胆酸的缺乏将抑制外源性胆固醇的摄取。,通过促进内源胆固醇的代谢和抑制外源胆固醇的吸收而降低血中LDL和胆固醇的水平。,为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水。,考来烯胺（cholestyramine，消胆胺、降脂树脂1号）,一、主要影响胆固醇吸收的药物,胆固醇 胆酸,考来烯胺,7-羟化酶,胆酸,考来烯胺,排出体外,肝脏,排入肠腔,二者结合,激活，促使胆固醇合成胆酸,阻
9、断胆酸肝肠循环,减少胆固醇摄取,【临床应用】,a型高脂血症和AS，尤其适用于LDL升高的杂合子家族性高胆固醇血症。常与氯贝丁酯合用。也用于黄疸时的皮肤瘙痒和洋地黄中毒。,【不良反应】,胃肠道反应 碱性磷酸酶增加和转氨酶活性增高 暂时脂肪痢 大剂量 影响脂溶性维生素、叶酸等的吸收 长期应用时,氯贝丁酯clofibrate（安妥明）,药理作用 1.显著降低血中的VLDL和TG水平，VLDL降至最低时，可伴有LDL升高。机制：通过激活脂蛋白酯酶，使血中VLDL和甘油三酯分解为脂肪酸和甘油，被脂肪组织摄取，并被合成为甘油三酯贮存于脂肪组织。2.轻度抑制Ch在肝的合成，固有较弱的降Ch作用。,二、影响胆
10、固醇和甘油三酯代谢药,偶有恶心、腹胀、乏力、脱发、皮疹和肌炎样综合征，也可见肝功异常及增加胆结石的形成。,【临床应用】,【不良反应】,、型高脂血症。,【药理作用】,降低胆固醇和适度降低LDL、VLDL，并适度升高HDL。阻断胆固醇的合成 HMG-CoA还原酶是在体内合成胆固醇的限速酶。洛伐他汀能抑制该酶活性。LDL加速消除 胆固醇的减少刺激肝细胞表面LDL受体代偿性增加。,三、HMG-CoA还原酶抑制剂,洛伐他汀（lovastatin）,【临床应用】,各种原发性和继发性高胆固醇血症，因高胆固醇血症造成高心肌梗塞危险的病人。饮食疗法效果不显著的原发性高胆固醇血症，特别是杂合子家族性和非家族性高胆
11、固醇血症及混合型高胆固醇血症的治疗。对纯合子家族性高胆固醇血症较差。,【不良反应】,少数病人有胃肠道症状、头痛和皮疹，转氨酶升高。,【药理作用】,1.较大剂量 降低血浆TG、VLDL水平 长期用药 降低LDL和Ch水平，减少 肝合成VLDL和LDL生成。机制 减少脂肪组织中的cAMP，使依赖cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中的游离脂肪酸减少，继而肝合成甘油三酯减少。,烟酸（nicotinic acid）,2.促进胆固醇经胆汁排泄，并妨碍胆固醇的酯化。3.适度提高血中HDL水平.,【临床应用】,、型的高脂血症 主要用于饮食控制无效，又有危险的高脂血症患者。糙皮病 低剂量,【
12、不良反应】,刺激胃肠道，加重消化性溃疡，并引起转氨酶升高皮肤瘙痒和潮红 与前列腺素介导的扩血管作用有关，小剂量乙酰水杨酸可减轻之。,鱼油1.对血脂作用 降低血中TC、TG及升高HDL的作用；2.对血小板和血管壁作用 影响AA代谢，使TXA2水平下降，抑制血小板活性，延长出血时间。,四、其他,3.对内皮细胞的作用 产生PGI2和PGI3，能舒张血管和抑制血小板聚集，刺激内皮细胞分泌EDRF，减少PDGF。4.对平滑肌细胞的作用 通过对内皮细胞的作用，减少血小板合成和释放血小板因子-4及-血栓素球蛋白，从而抑制平滑肌细胞向内膜迁移和增殖。,类肝素多糖药物 硫酸粘多糖类药物有调血脂，保护血管内皮，防止脂质浸润或沉积于动脉血管壁的作用，其中硫酸软骨素A对AS的防治作用好，能明显改善冠心病患者的心绞痛症状，并降低血清胆固醇和TG水平。另外还有如藻酸双酯钠（PSS）、糖酐酯、冠心舒等。,
