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1、第七章 抗菌药和抗真菌药（Antimicrobial and Antifungal Agents）,第一节 喹诺酮类抗菌药（Antimicrobial Quinolones）,喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。也称吡酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物按化学结构分类:可分为萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸和喹啉羧酸类四类。,一、喹诺酮类药物的发展,1962年发现萘啶酸，开始该类药物的研究。该类药物具有两个显著特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比；2、化学合
2、成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉。该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种，已上市约20个。,萘啶酸,1.第一代喹诺酮类药物,特点：抗菌谱窄（抗G-），对G+和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性大，易产生耐药,2.第二代喹诺酮类药物氟喹诺酮类,诺氟沙星:对G+菌活性和G-菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染环丙沙星:1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物特点：母核-喹啉酮-3-羧酸,6-氟,7-哌嗪基,第二代喹诺酮类药物,第二代喹诺酮类药物的显著特征
3、是具有良好的抗革兰阳性菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。,药效学特征：具抗G+与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学特征有明显的改善。结构特征：6位氟，1、5、8位上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代,3.第三代和第四代喹诺酮类药物,第四代喹诺酮类药物,二、作用机理(Mechanism of Action),喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。,A)DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这 时在DNA中存在一个暂时双链
4、切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后，切口被封上,DNA螺旋酶催化机制,三、构效关系(Structure-activity Relationships),1.结构与活性A环是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性减弱或消失；B环可改变；1位:N-取代基对抗菌活性贡献很大。烷基:乙基或氟乙基等取代时活性最强；脂环烃:环丙基取代为最佳，其活性大于N-乙基物；芳烃:2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；2位:引入取代基，其活性减弱或消失；,5位:以氨基取代活性最好，活性约增强2-16倍；6位:F的引入使药物与细菌DNA螺旋酶的
5、结合力增大217倍;对细菌细胞壁的穿透能力增加170倍,其抗菌活性增加约30倍。7位:引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；8位:以F取代为好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。,喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性,7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将8位以氮取代时，使生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布体积增加。药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其 pKa 68之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH 范围内的分配系数在2
6、.97.6。,喹诺酮类药物的常见毒性3，4-位易和金属离子形成螯合物降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；8-位光毒性；药物相互作用少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。,典型药物,抗菌活性比右旋体强8-128倍，比消旋体强2倍；水溶性好，是消旋体的8倍，更易制成注射剂；毒副作用小（副作用发生率2.77%）。,Synthesis of levofloxacin,第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂（Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）,一、发展概述(Development History),磺胺类
7、药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，开创了化学治疗的新纪元。,1932年发现Prontosil,生色基团、生效基团,Domagk,体外实验无效,1935年发现Sulfanilamide（SN）,确定了其是这类化合物有效的基本结构。到1946年共合成了5500余种磺胺类化合物，其中有20余种在临床上应用。,磺胺,第一个时期：1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。,第二个时期：
8、开始在20世纪50年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺胺药物。,抗菌增效剂-二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂,二氢叶酸还原酶抑制剂,两性化合物,典型药物,三、磺胺类抗菌药物的作用机制,Wood-Field学说,叶酸的成分,磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的干扰,第三节 抗真菌药物（Antifungal Drugs）,现状深部的真菌感染发病率上升抗生素的滥用皮质激素的大量使用继发感染,目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物；麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环
9、氧化酶抑制剂；不影响膜上麦角甾醇的药物。,多烯类抗生素,一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物,两性霉素B大环内酯；共轭七烯；C19氨基糖苷；毒性大,制霉菌素A1大环内酯；六烯；C19氨基糖苷；毒性大,二、麦角甾醇生物合成抑制剂唑类,作用靶点,甾醇14-脱甲基酶,1、咪唑类,结构特点：1）乙醇取代物；2）OH醚化；3）C-1手性，与芳环直接连接；4）C-2与咪唑环连接。,2、三氮唑类,口服，广谱，副作用小；蛋白结合率低，生物利用度高；透过中枢。,1980年合成，广谱，作用强,唑类药物的构效关系,1、分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于
10、咪唑类化合物。2、氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。3、苯环4位取代基有一定的体积和电负性，2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。4、R1、R2上取代基活性最好的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构。该类药物的抗真菌活性较强，但体内治疗时肝毒性较大，为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。5、氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，（1R,2R）立体异构与抗真菌活性有关。,三、麦角甾醇生物合成抑制剂烯丙胺类和鲨烯环氧化酶抑制剂,硫代氨基甲酸酯浅表,烯丙胺,氟唑康的合成,重点提示,掌握喹诺酮类药物的基本结构特征；熟悉喹诺酮类药物的作用机理；掌握喹诺酮类药物的构效关系；了解喹诺酮类药物的抗菌活性与毒性；掌握典型药物：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星及合成,熟悉抗真菌药物的分类；熟悉麦角甾醇生物合成抑制剂的作用机理；掌握唑类抗真菌药的构效关系；熟悉鲨烯环氧化酶抑制剂的类型；掌握典型药物氟康唑（合成）。,
