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1、纤维肌痛综合征(Fibromyalgia syndrome,FMS),概述,非关节性风湿病,主要表现为肌肉骨骼系统多处疼痛与发僵，并在特殊部位有压痛点,并伴有疲劳、焦虑、睡眠障碍；伴有精神、神经障碍等。按照ACR诊断标准，3%-7%人群患有FMS80%-90%为女性。任何年龄，主要见于成人，发病年龄多在2545岁。在美国的患病率为2%,英国一个调查资料表明，在因病不能工作的人群中，10.9%是由风湿疾患所致，其中纤维肌痛综合症约占一半。美国风湿病协会指出原发性纤维肌痛综合征最常见的风湿病之一，仅次于RA和OA，占第三位。Yunus等在1年内共诊治285例有骨骼肌肉系统疾病的患者，其中29%为O
2、A，20%为原发性纤维肌痛综合征，16%为RA。亚洲国家中，日本有一篇报道，2年内在结缔组织病门诊共诊治182名风湿病患者，其中纤维肌痛综合征为11例，占总数的6%。列类风关(27.5%)、系统性红斑狼疮(16%)、系统性硬化症(10.4%)、干燥综合症(7.7%)等之后，居第七位。,纤维肌痛综合症的人群患病率,109876543210,女性,男性,18-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70-79,80+,纤维肌痛综合症的百分数,Wolfe,et al.Arthritis Rheum.1995;38:19.,FIBROMYALGIA SYNDROME,ETIOLOGY u
3、nknown A Occasionally preceded by:*acute viral syndrome(Hepatitis C,Parovirus)*physical(whiplash)or emotional trauma.*withdrawal of certain medication(especially glucocorticoids)These factors may trigger an underlying physiological abnorm.already present in the form of genetic predisposition e.g-alt
4、eration in neurotransmitter,e.g.serotinin,norepinephrin,-sleep physiology and hormonal control-immune system function,.,FIBROMYALGIA SYNDROME,B Fibromyalgia subsets FS as defined by ACR criteria is not one disease but there are well described in association with other disorders:1-Peripheral fibromya
5、lgia(true(?)1ry FS)*Muscle microtrauma*Muscle deconditioning due to disuse as a result of chronic pain results in susceptibility to microtrauma.*Increased substance p results in inflammatory response.,FMS可与其他疾病重叠存在，称为慢性疼痛和疲劳综合症,纤维肌痛综合征,暴露综合征,慢性疲劳综合症,躯体形式障碍,发病机制,睡眠障碍 见于60%-90%的患者，表现为睡眠易醒多梦，晨起精神不振，疲乏有
6、全身疼痛和晨僵感神经递质分泌异常 血清素(serotonin,5-HT)和P物质(substance P)等神经递质在本病的发病中起重要作用 血清素的前体是色氨酸、食物蛋白中的色氨酸在肠道被吸收后，大部分与血浆蛋白结合，小部分呈游离状态。游离的色氨酸可被载体携带通过血-脑屏障进入脑组织。然后，在5-HT能神经元中经羟化和脱羧作用生成5-HT。释放到突触间隙的5-HT，在部分被突触前神经末梢重摄取，部分经线粒体单胺氧化酶作用生成无活性的5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleaceticacid）。,5-HT也存在于消化道粘膜、血小板及乳腺细胞中，由于它很难通过血-脑屏障，所以中枢神经系统
7、与外周血中的5-HT分属两个系统。经研究发现：纤维肌痛综合征病人血浆中游离色氨酸及其转运率（trannsportratio）减低。减低的程度与肌肉骨骼疼痛呈相关，即血浆浓度及转动比率越低，疼痛越明显。血小板膜上的高亲合力的5-HT受体，丙咪嗪可与5-HT竞争性地结合到血小板受体上，用氚标记的丙咪嗪测定血小板膜上的的5-HT受体密度，发现纤维肌痛综合征比正常人受作用。纤维肌前综合征现人脑组织中5-HT比正常人明显减少。实验表明，5-HT可调节非快动眼睡眠、减低对疼痛的敏感性，改善抑郁状态，还可加强麻醉的镇痛作用。阿米替林（amitriptyline）和胺苯环庚烯（cyclobenzaprine）
8、可5-HT向5-羟吲哚乙酶转化，增加5-HT浓度，故对纤维肌痛综合征有一定疗效。相反，给予色氨酸羟化酶抑制剂对氯苯丙氨酸(parachlorophenylalamine)会出现纤维肌痛综合征样疼痛，停用这种药物后，疼痛消失。,P物质,增加神经元对兴奋性神经递质的敏感性在FMS患者，临床症状与CSF中P物质水平相关Littlejohn发现，物理或化学刺激可诱导纤维肌痛综合征病人产生明显的皮肤充血反应，这种过度反应可能与存在着持续的末梢伤害刺激有关。皮肤多型伤害感受器(polymodalcutaneousnociceptor)反射性地从神经末梢释放病理量的P物质，引起局部血管扩张，血管通透性增强及
9、一种神经源性炎症(neurogenicinflammmation)。神经末梢释放P物质后，背根神经节的初级感觉神经无将合成更多的P物质，以便维持一个恒定水平。合成的P物质同时向末梢和中枢双向传递，因此中枢神经系统的P物质含量增高。由于它的缓慢但持久而强烈的兴奋作用，中枢神经系统必会受到一定影响。此外还发现在正常或高水平的5-HT存在下，P物质对感觉神经冲动的发放有一个阻尼作用。缺乏5-HT，它将失去这种控制作用，导致痛觉过敏。,P物质 fmole/ml,纤维肌痛综合症患者和对照组CSFP物质水平,0,10,20,30,40,50,纤维肌痛综合症患者,对照,P 0.001,5-羟色胺抑制下行传导
10、系统含量降低NGF含量增加免疫紊乱 FS患者体内白介素-2（IL-2）、干扰素水平升高12，CD4+及CD4+/CD8+比值升高，此几种因子与免疫调节有关,一些作者报道在纤维肌痛综合征病人的真皮-表皮交界处有免疫反应物沉积，用电子显微镜观察发现纤维肌痛综合病人肌肉毛细血管内皮细胞肿胀，提示有急性血管损伤；组织缺氧及通透性增强。病人常述的原因不明的体重增加，手弥漫性肿胀及夜尿增多可能与通透性增强有关。此外，初步研究发现，白介素-2(interleukin-2，IL-2)水平在纤维肌痛综合征中升高。接受IL-2治疗的肿瘤病人会出生纤维肌痛综合征样症状，包括广泛的疼痛、睡眠障碍、晨僵及出现压痛点等。
11、还发现干扰素可引起疲乏。上述现象提示免疫调节紊乱。体内细胞因子水平异常可能与纤维肌痛综合征的发开门见山有关。,纤维肌痛综合症患者和对照组CSF神经生长因子水平,NGF pg/ml,0,30,60,纤维肌痛综合症患者,健康对照,P 0.05,疼痛对照,纤维肌痛综合征的发病机制,中枢敏感化中枢神经系统内神经可塑性改变，造成感觉冲动的放大后角是神经元在不同的状态下发生可塑性和结构调节变化的部位痛觉过敏/痛阈减低躯体感觉电位增加功能MRI 显示中枢神经系统活动增加第二次疼痛的时间叠加现象神经源性炎症,神经内分泌异常和自主神经系统异常睡眠结构改变：50%：相异常 躯体症状，睡眠时间缩短生长激素降低DHE
12、A明显降低体位性低血压,FIBROMYALGIA SYNDROME,Other Criteria:(Often present):Symptoms:1.Morning stiffness&“gelling”(unclear aetiology)2.Fatigue exacerbated by minor physical exertion(associated with alpha sleep disturbance).3.Sleep disturbance alpha-delta sleep,myoclonus,restless leg syndrome,teeth grinding(bru
13、xims)4.Headache,Migraine 5.Depression,anxiety 6.Irritable bowel syndrome in 40%:Abdominal pain,alternating habits(constipation and diarrhea)7.Irritable bladder syndrome:Urinary frequency,dysmenorrhea(menstrual cramping),FIBROMYALGIA SYNDROME,Symptoms 13.Tempromandibular joint dysfunction syndrome:Tr
14、emendous face and head pain in 25%of patients+jaw&facial tenderness misdiagnosed as ms.and ligament problems.14.Cognitive or memory impairment.15.Multiple chemical sensitivity syndrome:Sensitivity to odor,noise,brightlight,medication and various foods is common in 25%of FMS and CFS patients.Signs 1.
15、Cutaneous hyperaemia on palpation of tender points or rolling of skin.2.No objective swelling or,neurological abnormalities on exam 3.Discordance between symptoms,disability and objective findings,Characteristics of FS,Symptom Percent of patients.Widespread pain 97.62.Tenderness(11 of 18 tender poin
16、ts)90.13.Fatigue 81.44.Morning stiffness(15 min.)77.05.Sleep disturbance 74.66.Paresthesias 62.87.Headache 52.88.Anxiety 47.89.Dysmenorrheic history 40.610.Sicca symptoms 35.811.Prior depression 31.512.Irritable bowel syndrome 29.613.Urinary urgency 26.314.Raynauds phenomenon 16.7The ACR also establ
17、ished 18 tender points which are commonly found in these patients.To qualify as having FS a patient must have the following:,FMS患者临床表现往往不典型，可出现如图所示的多种异常表现,常与纤维肌痛综合症合并存在的其他疾病,风湿病 狼疮(SLE)：30%类风湿关节炎：25%干燥综合症 骨关节炎,感染和炎症 丙型肝炎 Crohn氏病 Lyme 病 细小病毒感染,中枢敏感化的临床表现,痛觉过敏将非疼痛刺激转化成疼痛觉触觉内脏觉边缘系统被激活心理压力逃避行为/恐惧认知障碍,实验
18、室检查,一般无实验室异常但为了排除其他疾病需做以下检查：血常规、血沉、CRPENA抗体以及ANA、ds-DNA免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、C3、C4）疼痛部位X线片,FIBROMYALGIA SYNDROME,INVESTIGATIONS-Lab.tests in FS are normal but-Performed to exclude disorders similar to fibromyalgia&to investigate for possible associated conditions.In all pts:CBC ESR Ca+Alkaline phosphata
19、se Creatinine Liver function tests TSH Urinalysis,FIBROMYALGIA SYNDROME,Some pts:-R.F ANA(SS,R.A,SLE)CPK-Plain x-ray(arthritis&other pathology)-Sleep studies to evaluate for obstructive sleep apnea in pts.with compatible symptoms or signs-EEG:evidence of reduced non-rapid eye movements(REM)sleep wit
20、h interruption by alpha wave.Not necessary:-NCV EMG-CT MRI-Muscle biopsy,诊断标准,目前沿用美国ACR1990年提出的诊断分类标准（1）持续3个月以上的全身性疼痛：左右半身的疼痛，腰部以上和以下的疼痛。另外，必须存在中轴骨骼的疼痛。在这个定义中，肩部和臀部的疼痛包括在其各自所在半身的疼痛中。（2）用拇指按压（拇指平放，均匀地按压双侧每一点，压力为4 kgcm2）18个压痛点中至少有11个疼痛。同时符合以上2个条件，并排除其他风湿病者，就可诊断为纤维肌痛综合征。,18个压痛点,1）双侧后枕部的枕下肌肉附着处；2）双侧斜方肌上
21、缘的中点；3）双侧下颈部：C57颈椎横突间隙的前面；4）双侧冈上肌起点处，肩胛上近中线处；5）双侧第2肋与第2肋软骨连接处，正位于连接处外侧上缘；6）双侧肱骨外上髁侧面，肱骨外上髁远端2 cm处；7）双侧臀肌：臀部外上相限臀肌前皱褶处；8）双侧大转子：转子粗隆后方；9）双侧膝部：中间的脂肪垫关节皱褶线近端。,鉴别诊断,类风湿关节炎风湿性多肌痛精神性风湿痛慢性疲劳综合征肌筋膜痛综合征,与类风湿关节炎(RA)的鉴别,相似之处:均有全身广泛性疼痛发僵及关节肿胀的感觉与RA的不同之处：FMS疼痛分布范围较广泛,较少局限于关节,多位于下背、大腿、腹部、头部和髋部，而RA的疼痛多分布于腕手指和足趾等部位F
22、MS的关节无肿胀的客观证据FMS晨僵时间比RA短FMS实验室检查(如RF、ESR等)正常,与风湿性多肌痛的鉴别,以下为风湿性多肌痛具备而FMS不具备：多见于60岁以上老人疼痛主要表现为广泛性颈、肩胛带、背及骨盆带疼痛，无明确压痛点血沉快滑膜活检示炎性改变对激素敏感,与精神性风湿痛的鉴别,以下患者倾向于精神性风湿痛：有带感情色彩的症状，如把疼痛描述成刀割炎烧样剧痛，或描述为麻木发紧针扎样，或压迫性疼痛这些症状常定位模糊，变化多端，无解剖基础，且不受天气或活动的影响患者常有精神或情感紊乱如精神神经病、抑郁、精神分裂症或其他精神病,与慢性疲劳综合症的鉴别,以下患者倾向于慢性疲劳综合征：临床表现为疲劳
23、乏力，但缺少基础病因如患者有低热、咽炎、颈或腋下淋巴结肿大，测定抗EB病毒包膜抗原抗体IgM阳性，有助于诊断慢性疲劳综合症,与肌筋膜痛综合征的鉴别,以下表现倾向于肌筋膜痛综合征：按压压痛点（也叫激发点）会放射到其他部位，虽然患者感到疼痛但可能不知道激发点在何处肌筋膜综合征通常只有一个或聚集在局部的几个激发点，没有FMS广泛的疼痛僵硬感或疲乏等症状用1%普鲁卡因局部封闭激发点可暂时消除疼痛肌筋膜综合征通常由外伤或过劳所致，一般预后较好,治疗,非药物治疗方面：文献报道心血管适应训练（cardiovascularfitnesstraining）及肌电图生物反馈训练(EMC-biofeedbacktr
24、aining)有一定疗效。McCain等将42例原原性纤维肌痛病人分为心血管适应训练和弹性运动组(flexibiltyexercises)。每组病人每周训练3次，每次60分钟。心血管适应训练脚踏自行车测力计，运动时要求心率要超过150次/分，并且持续时间逐次延长。灵活运动组只是做各种活动，心率很少达到115次/分。20周后，两组比较，心血管适应训练组在压痛点的压痛程度，病人和医生的总体评定方面均有明显改善。Furaccioli等对15个原发性纤维肌痛病人在5周内进行了15次肌电图生物饭训练，其中9人在晨僵、压痛点数目及压痛程度方面均有改善。,药物治疗,较重要的一点是给患者以安慰和解释，以解除患
25、者的焦虑和抑郁小剂量三环类抗抑郁药阿米替林和胺苯环庚烯作用机制：通过增加大脑和脊髓中多种有广泛活性的神经递质（如5羟色胺、P物质）含量，达到抗抑郁、解除肌痉挛的目的，从而改善睡眠、减少晨僵和疼痛，是目前治疗本病的理想药物用法：阿米替林10 mg，可缓慢增至2550 mg，或胺苯环庚烯1030 mg，睡前一次服,调节谷氨酸的释放,1.鸦片：减少谷氨酸的释放2.Pregabalin3.拉莫三嗪(利必通)：Na通道阻滞剂4.Zonisamide(Zonegran),GABA 系统增强剂,1.巴氯芬：GABA衍生物2.苯二氮卓类药物：氯硝安定：0.5mg,qn3.Gabapentin(Neuronti
26、n)4.Tiagabine(Gabitril)：GABA重摄取抑制剂5.托吡酯(妥泰)：阻断Na通道，增强GABA的活性,药物治疗,肌肉松弛剂或抗惊厥药物如曲马多、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）、双相再摄取抑制剂（SNRIS）、舍曲林和一些抗惊厥药如文拉法辛、普加巴林（第2代抗惊厥药）、氟西汀等其中氟西汀是当前得到认真评估的唯一药物，可以与三环类药物一起在睡时使用,药物治疗,非甾体抗炎药和小剂量泼尼松（20mg/d），对缓解疼痛作用不明显应尽量避免使用大剂量泼尼松,FIBROMYALGIA SYNDROME,PROGNOSIS-Majority of patients continue
27、to experience symptoms despite specific treatment reflecting more severe disease.-25%of pts.are improved after conventional over 5yrs.-A sympathetic patient-physician interaction and organized of therapeutic approach can improve many patients.-Suitable advice can help most patients to cope better with their conditions and importantly to avoid further unnecessary drugs and investigations.,
