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1、,（4.1）-受体阻滞剂,-Adrenergic Block Agents,第4章 循环系统用药,维持生命最重要的系统,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,作用靶点,受体：、Ang等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,按作用机制分类,作用于受体（、Ang等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效分类,抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药,按药效和作用机制分类
2、,第一节 受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰）第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节 强心药第七节 调血脂药第八节 抗血栓药第九节 其他心血管系统药物,心脏与电生理,心脏是电生理特点最显著的器官,电生理,带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭,-Adrenergic Block Agents,概述受体阻断剂发展的历程及其主要药物构效关系重点药物的学习,学习的主要内容,第一节-受体阻滞剂,一、概述,1、-受体阻滞剂,本类药物可竞争
3、性的与-受体结合而产生拮抗神经递质或激动剂的效应。,主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张作用等。造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少，心肌耗氧量下降。,临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。,2、-受体分布与分类,主要分布（1）1在心脏（2）2在血管和支气管平滑肌,器官中同时存在1和2亚型 心房 1：=5：1 人的肺组织 1：=3：7,-受体阻滞(断)剂分类,非选择性-受体阻滞剂：同一剂量对1和2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔非典型的受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡
4、维地洛,-受体阻滞(断)剂根据结构分类：,苯乙醇胺类,芳氧丙醇胺类,二、受体阻断剂发展的历程及其主要药物,1、异丙肾上腺素的结构改造,1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向,2、丙萘洛尔的结构改造普萘洛尔及其衍生物,在芳环和碳原子之间插入一个-OCH2-,侧链移向a位,普萘洛尔,受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患
5、支气管炎者可诱发哮喘，为了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效受体阻断剂。,艾司洛尔用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药后可立即消失。半衰期为8min，酯酶水解，作用迅速而短暂。,为了适应高血压需要长期服药的特点，研究开发了一类长效作用的受体阻断剂，主要有纳多洛尔、塞利洛尔和塞他洛尔等。,长效的原因是什么？,一般认为与其水溶性相关，因为水溶性药的血浆半衰期较长。,波吲洛尔是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而生效，一周给药1-2次便可有效降低血压。,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol每周只需服12
6、次,波吲洛尔opindolol可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,苯环4位取代的药物均为特异性1受体阻断剂。,3、选择性1受体阻滞剂,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,4-醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,三、受体阻断剂的构效关系,1、受体阻断剂的基本结构要求与受体激动剂异丙肾上腺素相似。因为二者作用于同一受体。,芳氧丙醇胺类的-受体阻断活性比苯乙醇胺类强,一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性,分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符合与受体契合的
7、空间要求,2、芳环部分的影响,（1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。,（2）一般认为在苯环2、6位取代，或2,3,6位取代，化合物活性最低，可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以形成符合受体所需的构象。而邻位单取代，仍然具有较好活性。,（3）对1受体的选择性：,芳环部分，有邻位取代苯基化合物，对1和2选择性较低，如普洛奈尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔等等。,芳环部位，有对位取代苯基化合物，对1受体选择性较好，如阿替洛尔、比索洛尔等。,（4）芳环及环上取代基的不同，常常影响分子的脂溶性，从而影响其代谢方式。a)、脂溶性较高的阻断药主要在肝脏代谢，如普萘洛尔。b)、而水溶性较高的药物
8、，主要经肾脏代谢排泄。因此，在临床应用时，应考虑患者的耐受性。,3、侧链部分的影响,受体阻断剂的侧链部分在受体的结合部位与受体激动剂的结合部位相同，立体选择性是一致的。,立体构型：,4、侧链氨基上取代基对活性的影响,与受体激动剂相似，常为仲胺结构，其中，以异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳原子数太少或N,N-双取代，常使活性下降。,受体阻滞剂的构效关系小结,芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构,四、重点药物的学习,非选择性-受体阻滞剂,本世纪药学进展的里程碑之一广泛应用 心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常 偏头痛、青光眼,盐酸普萘洛尔（心得安）,Propranolol Hydrochlori
9、de,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇 盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride,1、结构特点,2、合成分析,合成路线,3、理化性质,水溶液为弱酸性（pKa(HB+)9.5）脂溶性较强，有中枢副作用。对光、酸不稳定，避光保存；对剂型设计考虑？在酸溶液中，侧链氧化分解,4、体内代谢,水解生成-萘酚（官能团反应）再成葡萄糖醛酸苷（结合反应）排出侧链氧化成羧基,5、结构改造软药,有治疗效果的药物，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。,减少药物的毒副作用增高治疗指数和安全
10、性,艾司洛尔,超短效药物,五、重点药物的学习,选择性 1受体阻滞剂,心房以1为主，但同时含有1/4的2受体降低药物的副作用，无支气管收缩的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,美托洛尔酒石酸盐,1、Metoprolol 的代谢途径,脱甲基氧化去氨基、氧化,2、这类药物的结构特征,4-取代苯氧丙醇胺、4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）和4-醚取代。代表药物,Atenolol 和Metoprolol,目前世界上销售最广的-受体阻滞剂 两者的结构虽不同，物理性质相似仅脂水分配系数相差较大，但与选择性无关,六、重点药物的学习,非典型的 受体阻滞剂,拉贝洛尔,1、结构特点,2、光学活性,R R体 有阻滞作用 称为Dilevalol（地来洛尔），有旋光性，-30.6（乙醇）S R体 有1阻滞作用S S异构体和R S异构体无活性药用（）,用消旋体的原因？,具1和受体阻滞作用用于重症高血压治疗和充血性心衰的治疗，有协同作用,Thank you very muchfor your attention!,
