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1、肾上腺皮质激素类药,陈 霞,Chapter 30,P336,髄質,球状帯,束状帯,网状帯,球状帯 盐皮质激素,束状帯 糖皮质激素,网状带 性激素,肾 上 腺 结 构,糖皮质激素的生理性调节,Physiological regulation of glucocorticoids,下丘脑,腺垂体,CRH,ACTH,肾上腺皮质,（）,（）,Glucocorticoids,长期应用糖皮质激素,【化学结构】,肾上腺皮质激素类的化学结构,皮质激素类药物共同的结构特点 甾核A环的C45之间为一双键 C3上有酮基 C20上有一个羰基,糖皮质激素类的结构特征 甾核C环的C11上有氧(如可的松)或羟基(如氢化可的
2、松)D环的C17上有羟基,【构效关系】,双键的引入：可的松泼尼松 氢化可的松泼尼松龙羟基的引入：泼尼松龙曲安西龙甲基的引入：泼尼松龙甲泼尼龙氟的引入：泼尼松龙倍他米松 地塞米松,P337,常用糖皮质激素类药物的比较,P338,糖 皮 质 激 素,Glucocorticoids,【体内过程】,AbsorpationDistribution MetabolismExcretion,【药理作用及作用机制】,1抗炎作用,特点：抑制各种原因引起的炎症抑制炎症反应的不同时期一定程度地降低机体的防御功能,G R,Hsp90,CBG,GC,GC,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp9
3、0,Hsp90,G R,GC,GC,Trsnacriptionmachinery,mRNA,Protein,Response,G R,Hsp90,CBG,GC,GC,GC,Hsp90,G R,Hsp90,Hsp90,GC,Hsp90,Hsp90,G R,GC,GC,Trsnacriptionmachinery,Protein,Response,G R,Hsp90,CBG,GC,GC,GC,Hsp70,G R,Hsp90,Hsp70,GC,Hsp70,Hsp90,G R,GC,GC,mRNATrsnacription,抗炎作用的基本机制 基因效应,进入细胞 与激素受体结合 构型改变HSPs与GR
4、分离 激素-受体复合体进入细胞核与特异性DNA位点结合启动基因转录 引起转录增加或减少,抗炎作用机制的具体表现：,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导炎症抑制蛋白脂皮素1（lipocortin 1）的生成 抑制磷脂酶A2 减少炎症介质前列腺素和白三烯类的产生抑制诱导型NO合酶和环氧酶2的表达，从而阻断相关介质的产生诱导血管紧张素转化酶的生成降解缓激肽,对细胞因子的作用和黏附分子的影响：TNF,IL-1、IL-2、IL-5、IL-6 和IL-8 影响炎细胞凋亡,2.免疫抑制与抗过敏作用,对免疫系统的抑制作用，机制：诱导淋巴细胞DNA降解 对淋巴细胞物质代谢的影响 诱导淋巴细胞凋亡 抑制核转录因子
5、NF-B活性,小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫,抗过敏作用，机制：减少过敏介质的产生通过允许作用提高血管对儿茶酚胺的感受性,3.抗休克作用 Mechanism：,抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态;提高机体对细菌内毒素的耐受力。扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心脏收缩力;降低血管对缩血管活性物质的敏感性稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成。,4.抗毒作用：退热作用,抗细菌内毒素的作用可减少内源性致热原的释放退热作用,5.对代谢的影响,糖代谢：蛋白质代谢：加速蛋白质分解代谢，负氮平衡脂质代谢：向心性肥胖核酸代谢：影响敏感组织
6、中的核酸代谢影响各种代谢 水及电解质代谢：盐皮质激素样作用,长期应用如何调节饮食？,6允许作用,可增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素升高血糖的作用,7.其他作用,血液与造血系统 中枢神经系统消化系统骨骼退热作用增强应激能力结缔组织与皮肤,【临床应用】,替代疗法：用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症严重感染或预防炎症后遗症自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病抗休克治疗 血液病 局部应用恶性肿瘤,采用综合疗法缓解症状停药复发,停药后易复发,病例讨论,某女，面部小红斑结节诊断：毛囊炎临床用药？,教学重点,体内过程分布、代谢药理作用：对代谢的影响 允许作用 抗炎作用 免疫抑制与抗过敏作用 抗
7、毒素作用（退热作用）抗休克作用,糖皮质激素,双键的引入：可的松,泼尼松,P337,氢化可的松入血后90与血浆蛋白结合,包括 约80与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 10与白蛋白结合CBG在肝脏合成，影响因素为：妊娠雌激素 CBG 结合型GC 作用 肝、肾疾病 CBG 游离型GC 作用,代谢,肝功能不全时GC的半衰期延长可的松（cortisone）氢化可的松 泼尼松（prednisone）泼尼松龙与肝药酶诱导剂和抑制剂合用时影响其作用人工合成品因12位间的双键使其不易还原T1/2,发挥作用,严重肝功能不全者应选用 氢化可的松 泼尼松龙,向心性肥胖产生的机制,感染等导致体温升高的原因：,感染等因素刺激中性粒细胞产生并释放致热源下丘脑PGE2合成与释放增多体温调定点上移产热、散热 体温,SARS概述,SARS：严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome)病因：多数认为由一种单链RNA 病毒即冠状病毒引起临床表现：发热、干咳、呼吸困难、肌肉酸痛、头痛，伴低氧血症病理检查：弥漫性肺泡损伤，主要以肺、免疫器官和全身小血管为靶器官的多器官损害的全身性疾病并发症：急性肺损伤、急性呼吸衰竭综合征经验用药：皮质类固醇、利巴韦林、广谱抗生素、免疫调节剂等,
