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1、第35章抗菌药物概述,General Considerations of Antimicrobial Agents,化学治疗：对病原体所致疾病的药物治疗称为化学治疗，简称化疗。,抗菌药发展简史,古代:霉豆腐、霉玉米 治疗化脓性感染（疮、痈）1935：红色染料百浪多息（prontosil）抗链球菌感染1929：Fleming 发现青霉素1940：生产注射用青霉素-内酰胺类,the bacterial growth was inhibited,1944：链霉素 氨基糖苷类1952：红霉素 大环内酯类19621979：萘啶酸、诺氟沙星 喹诺酮类,各种致病菌微生物和寄生虫,化疗药物的分类,抗微生物药（
2、antimicrobial drug）抗寄生虫药（antiparasitic agents）抗肿瘤药（antineoplastic agents）,机体、抗菌药物及细菌的相互作用关系,抗菌作用,耐药性,防治作用与不良反应,体内过程,抗病能力,致病作用,抗菌药物：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。抗生素：由某些微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物的物质。抗菌谱：抗菌药物的抗菌作用范围。窄谱抗菌药：只对单一菌种或某些菌属有抗菌作用。异烟肼、青霉素G。广谱抗菌药：不仅对各种细菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。四环素、氯霉素。,常用术语,天然抗生素：由微生物培养液中
3、提取的，如青霉素G。半合成抗生素：对天然抗生素进行结构改造后获得的，如头孢菌素。,常用术语,抑菌药：具有抑制细菌生长、繁殖而无杀灭细菌作用的药物。四环素类、红霉素类、磺胺类。杀菌药：不但能抑制细菌生长繁殖，而且能杀灭细菌的药物。氨基糖苷类、内酰胺类。抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。,最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。,化疗指数：化疗药的治疗指数。LD50/ED50：动物半数致死量与感染动物半数有效量之比。化疗指数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数大并非绝对安全，如青霉素。抗
4、菌后效应（PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。,常用术语,Cocci Bacilli Spiral Spirillum,Coccobacilli Spirochete,Fig.4.1 a,Fig.4.2 a&d,Fig.4.4 b&c,抗菌药物的作用机制,主要通过干扰病原微生物的生化代谢过程，或因此而破坏其结构的完整性而产生抑菌或杀菌作用。,抑制细菌细胞壁合成改变胞浆膜的通透性抑制蛋白质的合成影响核酸和叶酸的代谢,抑制细胞壁和合成内酰胺类万古霉素类杆菌肽类,抑制DNA合成喹诺酮类,影响胞浆膜的通透性多粘菌素类两性霉素B制霉菌素,干扰叶酸代谢TMP磺胺类,
5、抑制30s亚基四环素类氨基糖苷类,抑制50s亚基氯霉素类林可霉素类大环内酯类,影响RNA合成（利福霉素类）,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸,二糖复合物直链十肽,转肽酶,粘肽,肽聚糖链交联,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,-内酰胺类,抑制细菌细胞壁的合成,影响胞浆膜的通透性,多肽类,多黏菌素B，E(胞质膜磷脂类),多烯类,两性霉素B，制霉菌素（胞质膜固醇类）,胞质通透性,菌体类成分外漏,细菌死亡,抑制细菌蛋白质合成,氨基糖苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,（全程抑制）,（影响50S）,（影响30S）,林可霉
6、素,抑制叶酸的合成,谷氨酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸（PABA）,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类,甲氧苄啶,协同作用,抑制核酸的合成,DNA回旋酶（喹诺酮类）,DNA依赖的RNA聚合酶（利福霉素）,细菌耐药性,耐药性是指病原体对反复应用的抗菌药物敏感性降低或消失的现象。,细菌耐药性产生的原因*天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质*人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。,耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而
7、代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导微生物通过改变自身而获得的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统,产生灭活酶水解酶：内酰胺酶，如耐青霉素的金葡菌。钝化酶（合成酶）：酰基转移酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶等。将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。氨基糖苷类抗生素的耐药。,抗菌药物作用靶位改变：由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白靶蛋白数量的增加,3、降低外膜通透性铜绿假单胞菌对大多数抗生素的耐药敏
8、感细菌对内酰胺类、喹诺酮类的耐药。,加强主动流出系统,转运子,附加蛋白,外膜蛋白,四环素类氟喹诺酮类大环内酯类氯霉素类内酰胺类,大肠杆菌金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌空肠弯曲杆菌,抗菌药物合理应用原则,1.尽早确定病原菌 2.按适应证选药 3.抗菌药物的预防应用 4.抗菌药物的联合应用 5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其它因素与抗菌药物的应用,尽早确定病原菌*对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。*如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种。*根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。,按适应证选药*
9、各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。*例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃 希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌 感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治 疗。,抗菌药物的预防应用 预防用药仅限于以下几种情况：苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心 脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预 防用药；,进入疟疾区的人群在进入前二周开始服
10、用乙胺嘧啶与 磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏 病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸 道、尿道及心脏手术前；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉 管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药13天。,抗菌药物的联合应用（1）联合用药的适应证：不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范 围 可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。,抗菌药物的联合应用（1）联合用药的适应
11、证：两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少 两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合 用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和 提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。,合理的联合用药,药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：磺胺类+：协同+：相加或协同+：拮抗+：无关或相加+：无关或相加+：相加,防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽 量避免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够,End of lessonThanks,
