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1、仿制药分析方法的验证和药品稳定性的研究,谭海松 PhDNov 27,2011,主要内容,仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究,FDA官员来制药公司检查时的留言,我们并不期望在检查过程中所有事情都是完美无缺的,但是我们的确希望所检查到的东西全在你们的有效控制之中.,药检局对仿制药的要求,仿制药品系指仿制国家已批准正式生产并收载于国家药品标准的品种.仿制药与被仿制药应具有相同的剂型,剂量,质量,用途,用法,效果和安全度.,仿制药的质量控制,药品测试,分析方法,分析方法验证,科学性(理论正确),药品质量,可靠性(避免人为和仪器误差),准确性(正确反映真实值),分析方法验证的前提:
2、GMP标准,标准物和试剂,仪器,操作人员,分析方法验证,标准作业程序(SOP),实验室,标准物和试剂的SOP要求,包装上注明生产厂家,批号和有效期如生产厂家没有提供有效期,SOP要规定有效期实验记录要有所用到的标准物和试剂的生产厂家,批号和有效期,分析仪器的SOP要求,所有分析仪器都要有使用记录分析仪器在使用前要用标准物校准分析仪器每半年进行一次仪器校准,HPLC在使用前用标准物校准举例,溶剂空白定量限或分离效率检查标准物溶液-1(注射3次)标准物溶液-2(注射3次)样品溶液(每隔10个样品注射标准物溶液-1,2).标准物溶液-1 标准物溶液-2定量限或分离效率检查溶剂空白,实验室的SOP要求
3、,所有仪器都要有校准日期或相应的注释所有样品和溶液都要有批号,有效期和来源实验室中的工作人员要有必要的安全防护实验室要保持整洁,工作人员的SOP要求,每个工作人员都要有相关SOP的培训记录工作人员每年至少参加一次GMP培训,主要内容,仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究,仿制药的研发过程,找到原料药,稳定性的研究,专利保护将失效或专利挑战,生物等效性临床试验,简化新药(ANDA)申请,分析方法的研究和验证,配方和生产工艺的研究,成品药片分析样品的制备实例,把10片药品放于500毫升容量瓶中,加入400毫升溶剂,以200rpm摇30分钟,然后加入溶剂到刻度.摇匀后,以8,00
4、0rpm高速离心10分钟,取上清液用高压液相色谱(HPLC)进行分析.分析方法的验证API全部溶于溶剂HPLC正确分析出样品溶液的浓度分析结果的可靠性,分析方法验证的内容,API全部溶于溶剂准确度,精密度正确分析出样品溶液的浓度专属性,线性,范围,检测限,定量限分析结果可靠性 耐用性,精密度,分析方法验证内容,专属性线性准确度精密度范围检测限,定量限耐用性样品溶液稳定性,分析方法验证-专属性,专属性的定义在其它成分可能存在下,分析方法能够正确检测出被分析物的特性.专属性的测定举例:高压液相色谱,高压液相色谱的系统适用性,色谱峰的容量因子:1=1.5色谱峰的拖尾系数:T=99.9%(LC/MS,
5、DAD,UV),高压液相色谱的系统适用性,色谱峰的容量因子:k=t/tM-1色谱峰分辨率:R=2(t2-t1)/(W1+W2),高压液相色谱的系统适用性,色谱峰的拖尾系数:T=W0.05/(2f),高压液相色谱的系统适用性,色谱峰分辨率:2.0色谱峰的拖尾系数:1.0,分析方法验证-线性,线性的定义在测定范围内,检测结果与被分析物浓度呈线性关系的程度.线性的测定在被分析物浓度20%-150%内,至少测5个浓度.例如20%,80%,100%,120%,150%最小二乘法线性回归,R=0.999,线性举例-HPLC,线性举例-HPLC,分析方法验证-准确度,准确度的定义测定结果与真实值之间的接近程
6、度.向制剂中加入已知量的被测物进行回收率测定来验证.准确度的测定在3个浓度(80%,100%,120%)中,每个浓度制备3个样品.每个浓度3个样品的平均回收率必须在98-102%.,分析方法验证-精密度,精密度的定义同一样品多次取样测试结果的接近程度 精密度的测定:%RSD=2%(6个样品)重复性:同一分析人所得结果的精密度中间精密度:同一实验室,不同的日期,设备和人员所得结果的精密度重现性:不同实验室,不同人员所得结果的精密度,分析方法验证-范围,范围的定义分析药品达到一定准确度,精密度和线性的区间.范围的要求含量测定:80-120%含量均匀度测定:70-130%溶出度:50-150%杂质测
7、定:规定限度20%,分析方法验证-检测限和定量限,检测限:试样中被分析物能被检测到的最低量,一般定义为信噪比大于3:1定量限:试样中被分析物能被定量测定的最低量,一般定义为信噪比大于10:1,检测限和定量限信噪比的测量,分析方法验证-耐用性,耐用性的定义测定条件发生小的变动时,测定结果不受影响的承受程度 耐用性测定的举例:高压液相色谱流动相:组成,pH值,流速的变动色谱柱:厂家,批号,柱温的变动,分析方法验证-样品溶液稳定性,样品溶液稳定性的定义样品溶液在一定储藏条件下可被重复使用的时间样品溶液稳定性的测定样品溶液稳定性测定结果是初始结果%.,仿制药分析方法的来源,中国药典美国药典（USP）欧
8、洲药典（EP）日本药典（JP）原料药厂家文献,分析方法验证的参考文献,ICH Q2-Validation of Analytical Procedures美国药典（USP）,主要内容,仿制药的GMP要求仿制药分析方法的验证仿制药稳定性的研究,稳定性测试目的,考察原料药或制剂的性质在温度,湿度,光线等条件的影响下随时间变化的规律.为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保证临床用药安全有效.,稳定性测试的趋势,包括更多的贮藏条件以使临床实验可在不同国家进行提早开始稳定性研究来附和不同国家药检局的要求,稳定性测试需要控制的条件,测试内容和标准贮存条件 测试频率测试完成时间,
9、原料药的测试内容和标准,外观变化:颜色物理性质变化:晶型,熔点,热失重,水含量 主要成分含量:97-103%杂质含量：0.15%,仿制药对原料药的要求,与被仿制药品的原料药具有相同的物理化学性质:如盐,晶型和异构体(对映体)原料药的杂质限度原料药杂质的含量应低于质控限度杂质的种类和含量与被仿制药相同如杂质的含量明显高于质控限度且与被仿制药不同,应做必要的安全性研究原料药中基因毒性杂质要被有效控制,原料药的杂质限度,原料药中基因毒性杂质的控制,基因毒性杂质举例alkylating electrophilic center,unstable epoxide,aromatic amines,arom
10、atic nitro,azo-structure,N-nitroso-group基因毒性杂质的控制限 1.5 ug/day,药物制剂的测试内容和标准,外观变化:颜色主要成分含量：变化小于5%降解产物:70%at 45 min物理性质:水含量,颗粒度,制剂的杂质限度,溶出度测定模拟人体的消化过程,溶出度测定的重要性,控制药物制剂质量的一个重要指标 决定药物制剂稳定性的一个重要依据用来评价药物制剂质量是否受原料药,配方,生产工艺和生产地变化的影响,USP 1:转篮法,溶出度测试过程中,药品滞留在转篮里可以调节缓冲液的值而不影响篮里的药品适用于片剂,胶囊等,USP 2:桨法,溶出度测试过程中,药品留
11、在容器底部的中间适用于片剂,胶囊和悬浮液等,USP II 溶出度测定仪器,USP II 溶出度测定举例,USP 3:往复式圆筒法,药品随圆筒在溶液中做上下运动不同缓冲液可放在不同容器中适用于片剂,胶囊和缓释药等,USP III 溶出度测定仪器,52,USP III 溶出度测定举例,USP III 溶出度测定举例,溶出度测定方法的要素,选择适当缓冲液(pH):API在缓冲液中的溶解度是药品100%释放的5-10倍.设定适当的转速(USPI,USPII):50rpm,75rpm,100rpm使用适当的分析方法:UV,HPLC,海南华益泰康药业有限公司,成立于2010年6月，海口市引进的重大科技项目
12、，总投资1亿元人民币。以新药研发为主，集生产、销售于一体的综合性国际化医药企业。公司关键核心研发人员均来自美国，有10年以上在美国著名制药医药公司药物制剂开发和技术管理的经验。,海南华益泰康药业有限公司,公司总建筑面积达1万多平方米，4000平米的制剂研发和生产车间，2500平米的分析研发和质量控制实验室。生产车间及研发实验室完全按照美国GMP要求标准建设，并引入国外药厂的现代化设计和管理理念为产品把关。目前有近十个项目处于研发阶段，大部分是缓释和肠溶等复杂剂型。,分析实验室仪器设备,液相色谱：安捷伦1260和1100型气相色谱：安捷伦7890加顶空自动进样紫外可见：安捷伦8453加自动进样器
13、溶出仪：安捷伦708加自动进样器溶出仪USPIII：安捷伦(Varian)Bio-Dis傅里叶红外：岛津Prestige,稳定性测试的贮存条件,国际气候带,稳定性测试的贮存条件,稳定性测试的储存条件,稳定性测试的储存条件,光照稳定性的测试,总光照：1.2 million lux hours光强：200 watt hours/实验要求：裸露在光源下放在包装中,成品药有效期的确定,稳定性好的药品一般以长期试验结果来确定有效期综合加速试验和长期试验结果进行统计分析如三批统计分析结果差别较小,取平均值为有效期如统计分析结果差别较大,取最短的为有效期,稳定性的测试频率,长期试验第一年:每三个月测一次第二
14、年:每六个月测一次第二年以后:每年测一次加速试验六个月时间:至少测三次,包括起始点和第六个月的点.,稳定性的测试时间和有效期,测试完成时间,稳定性测试样品的选择,最少采用三批样品采用一定规模生产的样品能够代表大规模生产条件下的产品质量合成路线配方包装,稳定性测试样品生产规模的要求,口服固体制剂:片剂,胶囊等10000个制剂单位大体积包装的制剂:静脉输液稳定性试验所需总量的10倍以上,哪些变化需要重测原料药的稳定性,改变合成路线改变合成过程中最后的纯化步骤改变大规模生产的步骤改变分析方法和规格要求,哪些变化需要重测成品药的稳定性,不同的制剂和配方改变主要添加剂的比例改变生产步骤,生产设备和生产地
15、改变药品的包装,稳定性研究的特点,周期长样品选择较严格重测率高成本较高,稳定性研究的参考文献,ICH Q1A-Stability Testing of New Drug Substances and ProductsICH Q1B-Stability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsICH Q3-Impurities,FDA 483 举例,Your firm invalidated analytical data without any scientific justificationYour
16、investigation attributes an unknown peak to injector contamination but this peak was not present in previous system suitability or sample injectionsYour corrective action addresses product disposition but does not address how to prevent reoccurrence of the OOS result,FDA 483 举例,Stability failures we
17、re attributed to inexperienced analysts when expert analysts repeated the results and obtained passing results.The batch was released on retest data without justification for ignoring the original results.The Quality Unit was unaware of the original failing results.Laboratory investigation and corre
18、ctive actions were not completed in a timely manner.,FDA 483 举例,Some reagents,buffer solutions,reference compound,and water used for analysis,present in the laboratory area,were not appropriately labeled,were expired or carried no expiry date.Refrigerator does not have temperature recorder for 24 hours.SOP does not define freezer temperature(e.g.below-10C).Use of protective clothing in the laboratory area is not described in an SOP.The qualification records of the computer administrator are not complete and the job description is not available.,
