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1、冠心病房颤患者的抗凝治疗,西京医院心内科 刘兵,冠心病房颤抗凝治疗,房颤危害卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南,Wolf et al.Stroke 1991;22:983-988.,Framingham 研究,%,卒中率与房颤类型无关,J Am Coll Cardiol 2000;35:183,年卒中率(%),冠心病房颤抗凝治疗,房颤危害卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南,房颤患者卒中风险分层 CHADS2评分,脑卒中发生率(%/年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS
2、2 得分,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,CHADS 2 计分的两面性,Gage et al.JAMA 2001;285:286470,Hylek EM.Circ 2007;115:268996.,不抗凝-1年卒中率（）,抗凝-1年大出血率（）,CHADS 2 计分,房颤患者卒中风险分层:CHA2DS2-Vasc评分,房颤患者出血风险分层:HAS-BLED评分,出血：既往出血史、出血倾向，如贫血、易出血因素等；药物：联合使用抗血小板药、非类固醇类抗炎药,冠心病房颤抗凝治疗,房颤危害卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研
3、究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南,华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，卒中的相对危险下降64,1.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.,*对照组的患者允许使用安慰剂,N2900 对所有卒中：相对危险下降64 对缺血性卒中 相对危险下降67,AFASAK I,1989(2);1990(3),SPAF I,1991(5),BAATAF,1990(4),CAFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部试验 N=6,研究，年（参考文献）,相对危险降低(95%CI),剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗,发生
4、率,严重出血事件,P0.05,Arch Int Med 1994;154:14531454,14,SPAF III:校正剂量的华法林与低剂量华法林加阿司匹林的比较,*当开始治疗时，华法林剂量校正范围为 0.5-3.0 mg/天，以达到国际标准化比率(INR)1.21.5的目的，之后给予固定剂量;RRR=相对危险度降幅,校正剂量的华法林华法林(INR 2.03.0),联合治疗固定剂量华法林(INR 1.21.5)*+阿司匹林(325 mg/d),RRR 74%(95%CI:5087%)P0.0001,缺血性卒中或全身性栓塞,SPAF Investigators.Lancet 1996;348:6
5、338,16,SPAF III:校正剂量的华法林与低剂量华法林加阿司匹林的比较,SPAF Investigators.Lancet 1996;348:6338,*当开始治疗时，华法林剂量校正范围为 0.5-3.0 mg/天，以达到国际标准化比率(INR)1.21.5的目的，之后给予固定剂量;误差范围=95%置信区间；MI=心肌梗死,Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation:a net clinical benefit analysis us
6、ing a“real world”nationwide cohort study,注册研究入选非瓣膜病132,372 CHADS、CHADS-VASc、HAS-BLED评价卒中与出血风险,J.B.Olesen,et al.,Thrombosis and Haemostasis,2011,106(4):739749,联合阿司匹林和VKA，与单用VKA相比增加出血风险，没有更多的卒中减少益处,ACTIVEW(房颤氯吡格雷试验)阿斯匹林氯吡格雷,入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者(=75岁高血压卒中史TIA外周栓塞LVEF45%外周动脉病55-74岁并有需要治疗的DM和CAD)阿司
7、匹林氯吡格雷 VS.华法林主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双联抗血小板组：5.6%/年(事件率增加47%)华法林组：3.9%/年 两组大出血发生率相同2005年9月提前中止,AHA 2005，DallasLancet 2006;367:1903,19,ACTIVE W:在AF相关性卒中预防方面，口服抗凝治疗优于双重抗血小板治疗,ACTIVE Investigators.Lancet 2006;151:190312,INR=国际标准化比率;RR=相对危险度;VKA=维生素K拮抗剂,口服抗凝治疗VKA(目标 INR=2.03.0),双重抗血小板治疗氯吡格雷(75 mg/d)+阿司匹
8、林(75100 mg/d),RR 1.72(95%CI:1.242.37)P=0.001,ACTIVEThe Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events,入选7554例卒中高危房颤病人，不适宜VKA随机分为氯比格雷及安慰剂组，附加阿司匹林主要重点：任何血管事件(卒中、非中枢神经系统栓塞、MI或血管原因死亡）,S.J.Connolly,et al.,“Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with at
9、rial fibrillation,”New England Journal of Medicine,2009，360（20）：20662078,不适宜VKA,特别出血危险（22.9%）跌倒倾向或头部外伤(9.8%)持续血压高于160/100(3.2%)接受抗凝治疗有严重出血(5.8%)既往2年有严重酗酒史(1.1%)入组前6月-1年有消化道溃疡病(0.7%)血小板减少症(血小板 150 109/L)(2.2%)需要长期非类固醇治疗(1.6%).医生判定VKA治疗不适合（49.7%)病人不愿服用(26.0%),两组CHADS2评分病人比例,缺血性心脏病史（27.4%）,卒中,出血风险：双联高于
10、单用阿司匹林,结论,VKA治疗不稳定房颤病人,联合氯比格雷与阿司匹林减少主要血管事件，尤其是卒中，增加大出血危险,华法林抗凝效果和地位受到认同-华法林优于抗血小板治疗,N=11,748卒中相对危险下降 37%在进行荟萃分析的11项试验中，有8项与阿司匹林进行对比，3项与其他抗血小板治疗进行对比,1.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.,AFASAK I,1989(2);1990(3),AFASAK,1998(14),Chinese ATAFS,2006(30),EAFT,1993(8),阿司匹林试验(n=8)*,ACTIVE W,2006(28
11、),全部抗血小板试验 N=11,研究，年（参考文献）,相对危险降低(95%CI),剂量调整的华法林对比抗血小板药物,SPAF,1994(10),年龄75岁,年龄75岁,NASPEAF,2004(25),PATAF,1999(16),SIFA,1997(12),房颤PCI术后,双联抗血小板预防支架内血栓形成，降低PCI术后非致死性心肌梗死、再血管化和严重出血发生率是否继续抗凝？房颤卒中、体循环栓塞和死亡风险抗栓的出血风险支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险CHA2DS2-Vasc及 HAS-BLED风险评分有助于识别病人出血及卒中,丹麦大型注册研究入选MI病人40.812随访4765 1420天,R
12、.Srensen,M.Let al.,The Lancet,2009,374(9706):19671974,Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin,clopidogrel,and vitamin K antagonists in Denmark:a retrospective analysis of nationwide registry data,出血发生率,A：aspirinC：clopidogrelV：vitam
13、in K antagonistA+C：aspirin+clopidogrelA+V:aspirin+vitamin K antagonistC+V:clopidogrel+vitamin K antagonist三联：A+C+V,年出血发生率（%）,氯比格雷联合维生素K拮抗剂（VLA）及三联治疗出血风险高,出血部位：1891(46%)病人因出血住院,病人特征分析：出血风险增加与高龄、糖尿病、心衰有关,再发MI或死亡,非致死出血1852人中 702(379%)无非致命出血38 960人中 7178(184%),p00001,再发MI或死亡（%）,Antithrombotic Management
14、 and 1-Year Outcome of Patients on Oral Anticoagulation Undergoing Coronary Stent Implantation(from the Registro Regionale Angioplastiche Emilia-Romagna Registry)Romagna冠脉支架后口服抗凝药物抗血栓管理结果,Andrea Rubboli,et al.Am J Cardiol 2012;109:14111417),口服抗凝指征,药物治疗,支架类型,卒中：DAPT组临界高于TT及OAC+A组（P=0.057）,出血：TT组较高，三组
15、无显著差异,MACVEs三组无差异（心血管死亡、MI、靶血管重建、支架血栓、卒中、静脉血栓、大出血）,支架血栓：三组无差异,结论,PCI支架病人口服抗凝治疗管理依据临床危险评估，给于三联治疗，以使病人得到最佳治疗,冠心病房颤抗凝治疗,房颤危害卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南,新型口服抗凝药物,1.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2011;365;883-91.3.Connolly et al,2010.4.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.,RE-LY:研究设
16、计,Ezekowitz MD et al.Am Heart J 2009;157:80510;Connolly SJ et al.N Engl J Med 2009;361:113951,主要目的:证实达比加群非劣效于华法林 随访期至少为1年，最长为3年，中位随访期为2年,AF，伴有 1 项高危因素无禁忌症*,达比加群110 mg BIDn=6000,华法林1 mg,3 mg,5 mg(INR 2.03.0)n=6000,达比加群150 mg BIDn=6000,*严重心脏瓣膜疾病，筛选之前14天内发生卒中，筛选之前6个月内发生严重卒中，出血风险增高，肌酐清除率30 mL/min，活动性肝病，
17、妊娠；BID=每日两次;INR=国际标准化比率,Disclaimer:Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between countries reg
18、arding specific medical information,including licensed uses,so please check local prescribing information for further details.,RE-LY研究Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation,既往MI史(16.59%),病人比例（%）,达比加群150mg显著降低卒中或全身性栓塞发生率,RR 0.65(95%CI:0.520.81),1.54,1.11,1.71,P0.001(Sup),P0.0
19、01(NI),RR 0.90(95%CI:0.741.10),RRR35%,Disclaimer:Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be national differences between
20、 countries regarding specific medical information,including licensed uses,so please check local prescribing information for further details.,Connolly SJ et al.N Engl J Med 2010;363:18756,BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性,达比加群110和150mg显著降低总体出血事件,14.74,16.56,18.37,RR 0.78(95%CI:0.730.83),P0
21、.001(Sup),RR 0.91(95%CI:0.850.96),P=0.002(Sup),RRR22%,RRR9%,Disclaimer:Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.This information is provided for medical education purposes only.Please be aware that there may be nation
22、al differences between countries regarding specific medical information,including licensed uses,so please check local prescribing information for further details.,Connolly SJ et al.N Engl J Med 2010;363:18756,BID=每日两次;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性,结论,房颤病人对比华法林，达比加群110 mg卒中及全身栓塞比例相似，大出血比例低 150 mg卒中及全身栓
23、塞比例低，而大出血相似,ARISTOTLEApixaban versus Warfarin in Patientswith Atrial Fibrillation,入选房颤、房扑病人，ECG记录房颤、房扑12月内不少于2周至少1个危险因素年龄75岁 卒中史/TIA、全身栓塞 既往3月有症状心衰或EF 40%糖尿病需要药物治疗的高血压,排除标准,可逆原因房颤中重度二尖瓣狭窄除外房颤需要抗凝（如人工心脏瓣膜）卒中7天内每天需要165 mg阿司匹林或阿司匹林联合氯比格雷严重肾功不全（血肌酐2.5 mg/dl 221 mol/l 或计算肌酐清除25 ml/min).,CHADS2评分,既往MI史(14
24、.2%),病人比例（%）,房颤类型,病人比例（%）,阿哌沙班组卒中或全身栓塞低于华法林,阿哌沙班大出血少于华法林,结论,房颤病人阿哌沙班预防卒中及全身栓塞优于华法林，出血及死亡率低于华法林,APPRAISEApixaban for Prevention Acute Ischemic and Safety Events,双盲，安慰剂对照，剂量范围研究,出血多，停止入组,Alexander JH,et al.Apixaban,an oral,direct,selective factor Xa inhibitor,in combination with antiplatelet therapy a
25、fter acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events(APPRAISE)trial.Circulation 2009;119:2877-85.,各组基线阿司匹林及氯比格雷使用（%）,出血：呈剂量相关性,联合氯比格雷组剂量相关出血更明显,缺血性事件：有减少趋势，无显著差异,P=0.21,P=0.07,结论,对近期ACS患者阿哌沙班联合抗血小板治疗，有剂量相关的出血增加，及减少缺血事件的趋势阿哌沙班安全及有效性可能依据基础抗血小板治疗而不同,AP
26、PRAISE-2The Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2,入选7329例ACS后，由于严重出血事件增加，随访241天提前终止阿哌沙班5mgBID，同时抗血小板治疗结论：ACS患者阿哌沙班5 mgBID 联合抗血小板增加主要出血事件不减少缺血事件发生,Alexander JH,et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome.N Engl J Med 2011;365:699-708,ROCKET AFRivaroxaban versus
27、 Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation,入选14264有2项危险因素房颤病人利伐沙班20mg/15mgQD,CHADS2平均,CHADS2,出血,no./100 patient-yr,P=0.44,颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林,事件发生率(%),P=0.07,P=0.003,P=0.019,利伐沙班组主要终点（卒中、全身栓塞）减少,结论,房颤病人利伐沙班在预防卒中或全身栓塞，不劣于华法林虽然利伐沙班颅内及致命性出血少于华法林组，但两组间大出血无显著差异,ATLAS ACS 2TIMI 51Rivaroxaban in
28、Patients with a RecentAcute Coronary Syndrome,入选15526例ACS排除缺血性卒中/TIA、胃肠道出血、血色素10g/dl、颅内出血随机双盲分入利伐沙班2.5mg或5mg及安慰剂组随访13-31月主要重点：心血管死亡，心梗，卒中,常规抗血小板药物,药物使用（%）,主要终点,联合终点：2.5/5mg利伐沙班,心血管死亡：5mg利伐沙班无显著差异,安全性（出血）：致命性出血无显著差异,P=0.66,P=0.003,P=0.009,P0.001,P0.001,结论,近期ACS患者利伐沙班减少心血管原因死亡、MI或卒中联合终点增加主要出血及颅内出血危险，但
29、不增加致命出血危险,冠心病房颤抗凝治疗,房颤危害卒中及出血危险评分口服抗凝治疗临床研究新型口服抗凝药物临床研究抗凝指南,ESC抗凝原则：房颤支架术后出血低-中危病人,A.J.Camm,et al.,“Guidelines for the management of atrial fibrillation:The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC),”European Heart Journal,2010，31,（19）：23692429,ESC抗凝原则：房颤支架术后出血高危病人,应尽量避免DES；如果使用，三联治疗应该延长至 36 月调整INR：依据是否联合抗血小板治疗 单用维生素K拮抗剂INR2-3 联合抗血小板治疗INR 22.5),房颤支架术后抗凝治疗US原则,J.S.Paikin,et al.“Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents,”Circulation,2010,121(18):20672070,谢谢,
