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1、第 八 章 动物实验质量监控,第一节 动物实验设计 第二节 实验动物选择 第三节 动物实验结果的评价 及其意义,重 点 掌 握 内 容1、实验动物选择的原则。2、成年实验动物的体重标准，慢性实验选择未成年实验动物的体重。3、实验动物选择的基本意见。4、GLP、SOP的概念。5、SOP包括的13方面内容。,第一节 动物实验设计,一、动物实验设计应具备的条件 1、相关学科的专业知识。2、实验对象：实验动物的选择。3、处理因素：实验因素、统计学分析、环境因素的控制。4、实验效应：预期结果。,例如：研究某个终止早孕药物的作用，实验对象应选择早孕大鼠，处理因素是指该终止妊娠药物的使用、统计学处理及实验条
2、件的质量控制，而实验效应则为早孕终止及相关的科学分析。,二、动物实验设计应遵循的伦理原则“3R”原则1、替代（replacement）原则 用低等或非实验动物代替高等实验动物；2、减少（reduction）原则 尽可能减少实验动物的用量；3、优化（refinement）原则 应优化实验设计和操作，减少实验动物痛苦。,三、动物实验设计的基本类型（自学）（一）完全随机化设计，（二）随机区组设计，（三）配对设计,四、动物实验的样本含量（自学）22(tt)2 n 2 式中为标准差；t取显著性=0.05时的t分布值，0.05=1.96；t为无显著性的t分布值，1-为实验检验能力，动物实验一般取1-0.8
3、0，0.20=0.842；指处理组与对照组均值之间的差异,值可从预实验或文献资料中获得。由以上参数可计算正式实验所需样品含量。,第二节 实验动物选择,一、实验动物选择的原则：（一）相似性原则：1、结构、功能、代谢与人相似。2、年龄近似。表8-1、表8-2、图8-13、群体分布相似性。4、生态或健康状况的近似性：普通级、SPF 级、无菌级。5、疾病特点的相似性。6、操作实感的相似性。,图8-1 人和各种实验动物的年龄对应,（二）差异性原则：黑、灰兔对阿托品不敏感；马对百、白、破菌不敏感。（三）易化原则：选择能够满足实验要求的最简单动物（如：果蝇寿命12天，染色体4对）。（四）相容或相匹配原则：动
4、物与设备。（五）可获性原则：能得到，经济、易饲养。（六）重现性、均一性原则：近交系、杂交群。,二、实验动物选择的某些具体问题,（一）年龄、体重：幼年、成年。成年实验动物体重小鼠18-22g、大鼠180-220g、豚鼠350-650g、兔2-3kg、猫1.5-2.5kg、犬6-15kg。未成年实验动物体重小鼠15-18g、大鼠80-100g、豚鼠150-200g、兔1.5-1.8kg、猫1.0-1.5kg、犬6-8kg（成年）。,（二）性别：一般宜选用雌雄各半。（三）生理状态与健康情况：健康，无怀孕、哺乳等。（四）品系、等级：白化、SPF级动物运输途中被污染等。,（五）实验动物选择的基本意见,（
5、1）呕吐选犬、猫，不选草食 性动物和大鼠。（2）过敏、变态反应豚鼠。（3）机体发热家兔。（4）药物致癌大鼠、小鼠。,（5）气体、蒸汽对黏膜刺激 猫，吸入粉尘对机体的影响 大鼠。（6）药物对皮肤局部刺激 兔、豚鼠（猪）。（7）毒性物质对脏器损害 小鼠。（8）药物迟发性神经毒作用 来航鸡。,（9）药物的细胞遗传效应 小鼠、大鼠。（10）血压变化犬、大鼠。动脉粥样硬化兔、大鼠。（11）放射病犬、猴、大鼠、小鼠。（12）免疫毒理C57BL/6小鼠。（13）研究新药毒理2种以上不同种属实验动物。,第三节 动物实验结果的评价及其意义 目前对新药的要求“安全、可控、有效”。动物毒性实验会出现4种结果：*、真
6、阴性没有毒性（正常结果）。*、真阳性有毒性（正常结果）。*、假阴性药物毒性不被察觉，用到人身上后直接危及人类的健康与生命。*、假阳性使一个很有前途的新药被淘汰。,（一）药害事件：1、19351937年：美国用二硝基酚减肥，引起白内障及骨髓抑制，死亡177人。2、19371959年：美国用黄体酮保胎和治疗先兆流产，600女婴生殖器男性化。,3、19541956年：美国用二甘醇磺胺酏剂致107人死亡。4、19541956年：法国的有机锡胶囊引起207人视力障碍和102人死亡。5、19661972年，日本的氯碘喹啉造成上千人失明或下肢瘫痪。,6、19591962年，西德的沙利度胺（反应停）引起万余名
7、婴儿畸形。,被反应停夺去胳膊的孩子们,美国食品和药品管理局（FDA）于1976年仿效医药品优良生产规范（GMP），发布了药品非临床安全性研究规范（GLP）。随后，世界许多国家也制定和执行GLP，新药临床前研究逐步规范。,GLP good laboratory practice：药品非临床研究质量管理规范。,广义GLP 实验室研究在计划、执行、监督、记录和报告方面的组织过程和条件。,SOP（standard operating procedure,标准操作规程）对每项工作都制定操作步骤，确保实验结果的可靠性和可重复性，促使GLP的实施。,SOP包含13方面的内容（与动物有关的占5条）：（1）供试
8、品和对照品的接受、贴标签、储存、处理、配制方法以及取样等；（2）动物实验室准备和动物饲养管理；（3）设施和设备的维护、修理；（4）动物的转移、饲养、安置、标记、编号等；（5）动物的一般状况观察；（6）各种检查、测试等操作；,（7）濒死或者己死动物的检查处理；（8）动物的尸检以及组织病理学检查；（9）实验标本的收集和编号；（10）数据处理、储存和检索；（11）研究单位、安全性研究机构，质量保证部门和专题负责人的职责；（12）工作人员的健康检查制度；（13）安全性研究机构认为需要制定标准操作规程的其他工作。,（二）新药研究执行的6个“P”：GAPgood agriculture practice，
9、中药材生产质量管理规范。GMPgood manufacture practice，药品生产质量管理规范。GLPgood laboratory practice，药品非临床研究质量管理规范。GCPgood clinic practice，药品临床试验质量管理规范。GSPgood supply practice，药品经营质量管理规范。GUPgood using practice，医疗机构药剂质量管理规范。,（三）我国在新药研究中的战略,1、“九五”期间，原国家科委制定了“九五”医药技术创新科技专项行动（1035工程）：在2000年建成5个GAP中心、5个GLP中心、5个GCP中心。2、新成立的国家
10、药品监督管理局正在推行GMP认证和GSP认证。,3、原国家科委与国家中医药管理局共同推行了国家“九五”攻关课题中药现代化发展战略研究。提出在“九五”期间开发出一批符合国际市场需求的现代中药，争取有23个品种进入国际医药市场；到2010年，将我国中药在国际草药市场的占有率由目前的5%提高到15%。（目前国际草药市场的草药销售额为400亿美元/年，占5%为20亿美元，占15%为60亿美元。）原国家科委还专门组建了2个中药GLP中心（设在广州中医药大学和中国中医研究院）。,重 点 掌 握 内 容1、实验动物选择的原则。2、成年实验动物的体重标准，慢性实验选择未成年实验动物的体重。3、实验动物选择的基本意见。4、GLP、SOP等概念。5、SOP包括的13方面内容。,
