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1、利培酮升级之路:全球改良型新药的典范2016-07-21 16:42自今年3月份国家发布新的注册分类以来，改良型新药成为全国医药研发界讨 论的热点。其中，注射用利培酮微球作为行业典范，格外引人瞩目。其实，微球制剂只是利培酮产品升级之路上的重要一段，这次笔者来系统地谈 一谈有关利培酮的一些故事，顺便分享个人的一些思考，不当之处还望各位同 仁指正。利培酮的改造：大招连发利培酮为抗精神分裂的经典老药，已经在临床上使用了 20多年，为第二代抗精 神分裂药物的First-in-class。该药最早于1992年在英国上市，1993年登陆 美国。与第一代抗精神分裂药相比，其极少的椎体外系反应及良好的疗效使其
2、 稳居一线用药地位，也是该药奠定了强生在CNS领域全球领头羊的地位。据笔者统计，从1993年到2014年，利培酮常规制剂（Risperdal： 口服片、口 服液、口崩片）共给强生带来了至少超过300亿美金的销售收入。专利悬崖从来就是国际巨头们的梦魇，利培酮当然也不会例外。Risperdal 口服片、口服液、口崩片三个产品的专利分别于2008、2009及2012年到期。 其市场份额在2008年呈断崖式下滑。Risperdal的专利悬崖数据来源：ThomsonReutersCortellis 其实，早在2008年专利悬崖到来之前，强生就已提早布局了应对策略：对利培 酮进行了系列改造升级。J&J围绕
3、Risperdal行的产品升级1992.12 0Risperdal Oral Tablet1996.06ORisperdal Oral Solution2003.05Risperdal Orally DisintegratingTablets2002.08 ( ) Risperdal Consta (Intramuscular Depot) /2006.12 QInvega (OROS) /Daily2009.12 OInvega Sustenna(NanoCrystal)/lonthly2015.06 Q Invega Trinza(NanoCrystal) 13 Months产品生命周期的
4、维护策略有多种，在对利培酮的改造升级中，强生将这些策略 发挥到了极致。总结一下，脉络应该是这样的:RijpcrxialJ&J1啊温12英国I99S/12 美国 19外与6中困1-2 /dayTabletftispcrdalJ&J1996IXi 汩+.20028中国2/daySoJuhoiiRispCitlfll M-TABJ&J码掘而美由 咖皿口本? 006/Q5 中国1-2 MayODT qKispftdnl ConstaJ&J2 002/0 B 沌国 2003. 12 右书 20W.-W H t 3005/01 中国2咪业MicnjsphfireInvcgaJ&J2006H2美国2OW/O
5、2中国DailyOROSInvgEi SuslinaJ&J20CW/12 美国 20H/03 尖 IE 谕3痼扫木 2012/10 中 W1 monthNdnvCrystaihi vega Trill znJ&J2015雌美国2016/0?欧盟3 Bion illsNanoCrystafODT； OinLJy Di&integraiing Tableti OROS： ALZATEclinoloy常规制剂.:速效制剂速效制荆长效制剂代谢严物中缓释代谢产物前蕴+&效代谢产物前药+超长效数据来源：FDA、Insight数据库得益于强生行之有效的策略，己上市的利培酮系列产品（排除处于市场导入期 的In
6、vegaTrinza）在美国近几年的市场表现相当出色：相较于2007年 Risperdal创造的全球销售峰值（34亿美金），仅2015年的美国市场， RisperdalConsta、Invega、InvegaSustenna 三个产品的销售额就已逼近 25 亿 美金。己上市利培酮产品在美国的市场表现数据来源：IMS 利培酮微球：第一个神话长效注射用利培酮微球(RisperdalConsta), 2002年8月在德国首次上市， 该制剂为全球首个用于非典型精神分裂的长效注射剂，也是目前唯一一个可同 时用于精神分裂和双向情感障碍的长效注射剂。给药频率为两周一次。与常规制剂相比，提高患者顺应性是该制剂
7、的一大优势。但个人认为，其最大 的优势在于：Consta能够显著降低双向情感障碍的复发率(从56%降到 30%)。这个临床优势的意义非常重大： 一方面，降低疾病的复发率能够减轻患者及其家庭的痛苦;另一方面，复发率的降低意味着住院率的降低，从整个国家的医疗支出角度来 看，直接减轻了整个国家医疗体系的负担。在笔者看来，RisperdalConsta的出现是人类抗精神病历程上的一个里程碑， 它创造了该领域药物治疗的第一个神话。Consta的有效性Pf?rcf?ntagp of PatifirlTR Who Rcjspsnri1-130%niSPEn&AL coNEnTA数据来源：Johnson&Jo
8、hnson 笔者粗略的算了下，截至2015年底，Consta已给强生带来了至少超过136亿 美金的销售收入。自上市以来，RisperdalConsta （两周一次）销售额经过10年的高速增长后， 于2011年达到顶峰（约16亿美金），之后缓慢下滑。与Risperdal常规制剂的断崖式下滑相比，RisperdalConsta的下滑更加 平缓（2015年的销售额接近10亿美金，路透预测该药2021年销售额仍为4.8 亿美金），这一点体现了高技术难度的新型制剂在延长产品生命周期方面的持 久性。RisperdalConsta全球年度销售额Risperdal Consta全球年度销售额数据来源：Thom
9、sonReutersCortellisInvega :绝非代谢产物那么简单利培酮的主要代谢产物为9-羟利培酮，也就是大名鼎鼎的帕利哌酮。其药理活 性较利培酮低，但是其具有更短的半衰期和更高的稳态血药浓度。围绕该化合物，强生采用了两种研发策略：一是帕利哌酮的口服缓释制剂；二是帕利哌酮前药的长效及超长效注射剂。Invega为帕利哌酮控释片，该制剂最早于2006年12月登陆美国市场，为目前 全球唯一一个获批用于分裂情感性精神病的口服制剂。技术上，Invega采用了 闻名制药界的OROS平台技术。与普通制剂相比，OROS技术可使该药血药浓度 更平稳，在提高顺应性的同时，降低了不良反应。Invega制剂
10、结构原理图Fteonl rolling serntpermss ole membranevvatcr-cispersobie color oercaat2 .aser-drilled delivery orifioBSDrug oompartmient 1com parimenl 2Polymer pLish cuniparinienl数据来源：Johnson&Johnson 此外，在分裂情感性精神病领域，无论是单药治疗还是与其他药联合使用， Invega都表现出了出色的临床优势。Invega的临床优势书 Plas&boI IMVEGWTCLCOIP=U.D14LOCF=Ld!iJltri v
11、dLOrl cdri|eid Fur wfifd.EeSDq ECHJ 务 uwuo ue 屋35Monetri&rapyAdjunctive Lherapy1数据来源：Johnson&Johnson该制剂专利已于2015年到期。目前，Allergan及Mylan仿制品的出现结束了 Invega的快速增长，其全球销售顶峰也锁定在了 2014年的6.5亿美金。InvegaSustenna :另一个神话InvegaSustenna为棕榈酸帕利哌酮注射剂，2009年12月在美国首次上市，获 批适应症有两个：一是精神分裂，二是情感分裂性精神病的情绪稳定及抑郁。该药活性成分为棕榈酸帕利哌酮。帕利哌酮与棕
12、榈酸成酯后溶解度变得极低， 结合NanoCrystal制剂技术可制备成混悬注射剂。InvegaSustenna肌肉注射 后，在人体酯化酶的作用下缓慢释放出帕利哌酮起效，释放周期4周。在抗精神分裂方面，该药与RisperdalConsta的有效性基本持平（PANSS量表 降低值：SustennaVSConsta=-26.9VS-23.6），但在释药周期及顺应性方面较 RisperdalConsta 更有优势：InvegaSustenna 的释放周期 4 周，为 RisperdalConsta 的两倍；RisperdalConsta在第一次使用前，需预先服用一段时间的口服制剂，而 InvegaSu
13、stenna 无需该操作。此外，在情感分裂性精神病方面，患者使用InvegaSustenna后，疾病复发率能 够控制在13%以下。相较于RisperdalConsta用药后30%的复发率， InvegaSustenna对疾病复发率的控制有了更大的突破。InvegaSustenna对疾病复发率的有效性Patients Treated With INVEGA5 SUSTENNA Who Did Not Relapse Due to Psychotic or Mood Symptoms Over IS Months1100Psychotic908070GO5030 MixwlSUSTEKNA1thr
14、VEGA SVTENlA11% mlWEM diiA ta on M thi* fallowing gyms岸ew|而Mu数据来源：Johnson&Johnson 路透预计，InvegaSustenna将于2017年达到23亿美金的全球销售峰值。InvegaTrinza :巅峰之作InvegaTrinza为全球首个也是目前唯一一个只需一年用药4次的抗精神分裂药 物。该药2015年6月份首次在美国上市，用于已接受InvegaSustenna至少4 个月充分治疗的精神分裂症。相较于给药周期以月计算的InvegaSustenna，以季度计算的InvegaTrinza开 创了抗精神分裂药物治疗的新纪元
15、。InvegaTrinza的释放周期De It DidTlme(Wwlcs| N/EGATftlMZA ft MVEGASU5TEMMA*PLASMA CONCENTRATIONS OVERTIME数据来源：Johnson&Johnson临床优势方面，与安慰剂组23%的复发率相比，InvegaTrinza使精神分裂的复 发率降到了 7%，也是基于InvegaTrinza强劲的疗效，该临床试验 (NCT01529515)提前终止。与 InvegaSustenna 相比，InvegaTrinza 就像一把 利剑，在前者13%复发率的基础上拦腰一下，疾病复发率又降一半。看到这个数据，笔者不禁感叹：住
16、院率从13%降到7%，这对整个国家乃至全球 医疗体系的贡献该有多大！从临床价值角度看，InvegaTrinza是利培酮升级之 路上当之无愧的巅峰之作。InvegaTrinza对疾病复发率的有效性Time7s) WMe* RafuiomIzatltMH讲aEMH 三-3:513一电5中*EUNIWd JW+FEZ击 INVEGAIftlNZAm-Mai PliMb&(n-13数据来源：Johnson&Johnson 从市场角度出发，考虑到该制剂的专利（2018年5月到期）及未来相关竞品的 竞争，投资者预测该制剂2020年市场销售额约为3亿美金。InvegaTrinza尽管在临床优势上取得了巨大的
17、成功，但在专利布局上，该制剂 确实是利培酮改造升级之路上唯一的遗憾。启发整体来看，利培酮的升级之路有三点启发: 1、再牛叉的神药，也有走下神坛的那一天，如何让神药在神坛上待得时间足够 长，不仅是国际巨头们关心的核心问题，更是中国快餐式医药研发应该细 细思考的一个命题。强生在利培酮升级之路上已经坚持走了 23年，而且还在有 条不紊的走着。清晰的研发战略、有效的技术策略、强有力的专利布局，都是 值得借鉴的地方。2、临床需求是新药研发的核心追求，但千万不能忽略知识产权这把强有力的保 护伞。Risperdal，RisperdalConsta，Invega， InvegaSustenna 四个产品在市 场上的巨大成功与InvegaTrinza的失落所形成的强烈对比，充分体现了知识产 权布局策略的强大威力。3、合作是这个时代永恒的主题。任何强大的公司，都需要外部技术平台的支 持，强生在利培酮的升级之路上，先后得到了 Alkermes的Medisorb、ALZA的 OROS、Alkermes的NanoCrystal等平台技术的合作支持。对大多数闭门造 车的中国医药企业来说，开放的合作态度是突破自我瓶颈的不二法门。
