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1、制药工艺学开题报告题目：磺胺的制备及工艺条件考察学 生：学 号： 25院（系）： 生命科学与工程学院专 业： 制药工程指导教师：2011年3月12日制药工艺学实验开题报告一 实验题目：磺胺的制备及工艺条件的考察1.1磺胺及磺胺类药物简介1.1.1发展历程：磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得 到了控制。同时它的作用机制的阐明为药物研究提供了新的思路代谢拮抗。早在1908年，磺胺就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料的中间体，无人注意到 它的医疗价值。直到1932年Domagk发现了百浪多息，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄 球菌的感染，次年报告了用百浪多息治疗由葡萄
2、球菌引起败血症的第一病例，引起了世 界范围的极大兴趣。令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。而 由于乙酰化是体内代谢的常见反应，因此推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌 作用。然后证明磺胺在体内外均有抑菌作用。从此之后，磺胺名字很快在医疗界广泛传 播开来；磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。1937年制出“磺胺毗啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶” 至1946年共合成了 5500余种磺胺类化合物，并有20余种作为合成抗菌药在临床上使 用。磺胺类药物在细菌性传染的化学治疗上，有卓越的功效。它的发现以及随之而来的 一系列新的磺胺药物合成上的
3、研究成果，是医疗事业上一件有极重要意义的事。人类依 靠了磺胺类药物，在与病菌作战中，取得过空前的胜利。许多严重的危机人们生命安全 的疾病，诸如产褥热、丹毒、猩红热、败血症以及肺炎、骨髓炎、流行性脑膜炎、细菌 性痢疾和各种创伤传染及眼耳鼻喉等的化脓性传染等，都纷纷低头；它的治疗功效，在 化学治疗学上，写下了光辉的一页。1.1.2磺胺（对氨基苯磺酰胺）h2n【结构式】：【化学名】 对氨基苯磺酰胺【中文通用名称】磺胺【英文通用名称】 Sulfanilamide【其他名称】磺酰胺、对苯胺磺酰胺、对磺酰胺苯胺。【性状】从乙醇水溶液中析出者为白色叶片状结品或结品性粉末，无臭，味先微苦而 后甜，遇光变色。相
4、对分子质量172.22。相对密度1.08。熔点165166C。不溶于苯、 乙醚、氯仿，溶于水（g/l）： 10C 时 2.6、25C 时 7.5、40C 时 17.0、60C 时 40.0、100C 时477，也溶于乙醇，每37ml乙醇可溶1g，每5ml丙酮可溶1g，溶于甘油、丙二醇，溶于盐及氢氧化 钠（钾）溶液，磺胺水溶液石蕊试纸呈中性。【药物功效】本品为磺胺类药物中毒性较低者，对婴儿、妊妇、产妇及月经期间均可应用，但不得大量服用。对溶血性链球菌感染（丹毒、产褥热、扁桃腺炎）、 尿道感染（淋病）等均有效;也是合成其他磺胺类药物的中间体（如磺胺脒、磺 胺甲嘧啶及磺胺甲氧嗪等）。现在磺胺药物用的
5、很少，主要用于降糖和利尿。与抗菌增效剂联用制成复方新诺明，抗菌效 果增强十倍至几十倍。【药理作用】属于广谱慢效抑菌药，通过干扰敏感的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。该类药物与对氨苯甲酸发生竞增争性抑制所致，对氨苯甲酸是对磺胺类药物敏感的细菌 合成叶酸的必须物质，有了叶酸才能逐步合成核酸，直至综合成核蛋白，以保证细菌的 生长繁殖。细菌在利用对氨苯甲酸合成叶酸的过程中，对氨苯甲酸需要与细菌体内二氢 叶酸合成酶相结合。磺胺类药物因化学结构与对氨苯甲酸相似，故亦能与细菌利用对氨 苯甲酸的此种酶相结合，于是发生争夺细菌的这种酶，以致细菌不能利用对氨苯甲酸合 成叶酸，导致核蛋白不能合成。二实验方案2.1确定药物
6、合成的工艺路线2.1.1工艺路线的比对（1）由乙酰苯胺制得：经典反应 以苯胺为原料，经过乙酰化、氯磺化、氨解、水解CISOjH- CH3C0NHOSOaCl水解一-4 CHCONHSOsNH,再酸化而得。具体反应:NH孩 sO3NH.a其中，乙酰苯胺由苯胺（新制）经乙酰化而得。（2）由苯氨基甲酸甲酯制得：仍是经过氯磺化、氨解、水解而得。反应原理与上述过ClSOHCHOC- - CH3O - CNH0SOwCIONHy澎一SOaNHa程相似。具体反应:O花 COCh + CHOH一C：COOC(L:l/ NHa-i CCOOCHg MJKJOOCIf.其中，苯氨基甲酸甲酯的制备：, .据文献介绍
7、，上述两种方案国内单位均有用到。国外资料上则有很多介绍后种方法。利 用苯氨基甲酸甲酯制得磺胺的主要优点避免使用醋酎，醋酎属于管制试剂是可以解决醋 酸供应的不足，而光气在化学工业比较发达的地区，是成本低廉且容易获得的。在中间 体处理和成品收率方面第2种方案都较第1种好。然而制备苯氨基甲酸甲酯必须消耗相当量的甲醇，且用到了有剧毒的光气，对人身是有 伤害的。这就要求有较优的甲醇回收的装备，否则大量甲醇蒸气散入空气中，既造成浪 费又有碍于工业生产的安全卫生。(3) 由二苯脲制得：由二苯脲经氯磺化、氨解、水解三步反应制得。具体反应：(1)L!oC1SO2NHCNH i!NHaSO/ XNHCNIl/ S
8、O2NHi-|-2NH4CI o(3)NHsSOaNHa+COCla /S/| | X=ZOr, t,，一 或2/ ?SNII2 + NHacKH2/其中，二本月尿的制备：，Q制备二苯脲是要用到有剧毒的光气的，会对人有伤，应避免使用。(4) 由二苯尿合成的改进法：据文献介绍，上述反应后的氨化产物要经过毗碇溶解， 脱色，再用热水处理，或用氢氧化钠溶解，盐酸酸化才进行下一步水解反应。改进后的 方法述氨化产物不经提纯，直接水解，简化了操作，总收率由45 % 50%提高到65. 7%，同时，对二苯脲的合成工艺进行了改进。上述方法需用大量的醇或苯胺作为 溶剂，本法革掉了溶剂，同时加入少量锌粉，采用氮气保
9、护，以防高温下苯胺被氧化.且NH, +收率达到94.5%。具体反应：同时，该方法制备二苯脲摒弃了光气，虽然在化学工业发达的地方光气的供应不是问题， 但光气本身的剧毒性是必须考虑的，应避免使用。因此，3法不如4法。但该法用尿素和 苯胺合成二苯脲这一步骤时，通入氮气保护，实验更为精细严谨，但是对设备及操作人 员的要求较高。而且反应要求1h后，升至190C，5h后，达240，继续反应止反 应加热的温度过高时间过长，能耗太大。(5) 氯苯法:以氯苯、三氧化硫、氯化亚飒、氨水为原料，进行磺化、酰氯化反应和胺 化反应，得到产品对氨基苯磺酰胺。据文献报告，该反应产品含量达到99. 2%。具体反应：仃ClrS
10、OsHy I + se-日/小 |-SChHI SChCI+ SOCb -1 + S02 f + HCI f广、日理 I 厂、pSOaNHjChNHzC|-l CH / ET H.NJ J该法由氯苯制得对氨基苯磺酰胺的途径看似比前几种方法较简捷，而且产物中二氧化 硫、氯化氢均为气体，因此反应产物易于分离纯化。但在磺化酰氯化反应需要四口烧瓶， 装置过于繁琐复杂；而且制备对氯苯磺酰胺中间体时，要求在四口瓶中加入浓氨水，搅 拌下滴加酰氯化反应液，滴加温度控制在10C以下，时间1. 5 h,之后升温至40 42C 保温2 h。在粗磺胺的制备时要在钛材高压釜中进行，对设备和人员的操作要求够高。 由于反应
11、所产生的气体均有一定的毒性、刺激性，因此要求反应尾气吸收完全，以防造 成环境污染。2.1.2工艺路线的选择综合上述工艺路线比对、分析，选择第1条合成路线。2.2合成方案+so2nh2so2nh22.2.1.工艺路线:醋酎乙酰化苯胺*乙酰苯胺氯磺化一*对乙酰氨基苯磺酰氯氨解，对乙酰氨基苯磺酰胺水解*对氨基苯磺酰胺（1）装置图:苯胺新制减压蒸馏氯磺化反应(2)主要试剂、中间产物及产物的物理常数试剂名 称性状分子量(M)密度(d)熔点(mp/C)沸点(bp/C)溶解度水乙醇乙醚苯硝基本淡黄色透明油状液体， 有苦杏仁味123.111.20(水)5.7210.9不溶溶溶溶苯胺无色或微黄色油状液 体，有强
12、烈气味93.121.02(水)-6.2184.4微溶溶溶溶醋酸酎无色透明液体，有冽激 气味，其蒸气为催泪毒 气102.091.08(水)-73.1138.6溶溶溶乙酰苯 胺白色有光泽片状结品 或白色结品粉末，在水 中重结晶析出呈正交 晶片状135.171.22(15/4C)114.3305微溶溶溶溶氯磺酸无色或淡黄色的发烟 液体，有刺激性臭味116.521.753-80151152溶溶溶对氨基 苯磺酰 胺白色颗粒或粉末状品 体。无臭，味微苦172.221.08164.5 166.5微溶微溶易溶混容(3)主要试剂规格及用量试剂规格分子量(M)用 量备注gmLmol理论实际硝基本化学纯123.11
13、剧毒Fe粉化学纯55.85苯胺化学纯93.134剧毒醋酸酐分析纯102.096刺激性极 强管制 试剂乙酰苯胺化学纯93.135氯磺酸化学纯116.520腐蚀性极强2.2.2工艺考察对乙酰氨基苯磺酰胺主要用于合成磺胺类药物，其传统生产工艺是以乙酰苯胺为原 料，经氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯，产品收率80. 00%,再经氨解反应得最终产品.据 文献描述，以苯胺为原料，用醋酐为乙酰化剂合成了乙酰苯胺，在氯磺化过程中，以四 氯化碳为溶剂，在反应后期加入干燥的氯化钠，产品收率明显提高，废弃物排放量减少，在氨解反应中，反应温度由5C提高到了 13C，节省了能源，方便了生产。（1）确定工艺的影响因素、水平据文
14、献中实验描述，可确定出工艺的三个影响因素：温度、原料配比（氯磺化反应 过程中加入氯化钠有利于对乙酰氨基苯磺酰氯的生成）、反应时间（2）因素水平表因素原料配比n （乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n （氯化钠）A反应温度B反应时间C11.0： 4.0： 0.250C1.5h21.0： 4.3： 0.455 C2.0h31.0： 4.6： 0.660 C2.5h（3）正交试验表正交表试验号ABC111122123313412252236321713382319332正交方案试验表实验号水平组合n （乙酰苯胺）：n （氯磺酸）：n（氯化钠）反应温度（C）反应时间（h）产率（%）1A1B1C11.0： 4.0： 0.2501.52A1B2C21.0： 4.3： 0.4552.03A1B3C31.0： 4.0： 0.2602.54A2B1C21.0： 4.3： 0.4502.05A2B2C31.0： 4.3： 0.4552.56A2B3C1601.57A3B1C31.0： 4.6： 0.6502.58A3B2C11.0： 4.6： 0.6551.59A3B3C21.0： 4.6： 0.6602.0三产物定性定量方法定性分析方法：紫外吸收光谱：紫外最大吸收波长在257nm和313nm处。TLC：在氯仿、正丁醇、石油醚（1： 1： 1）系统为展开剂时，Rf值为0.34
