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1、糖尿病,你是谁?-对糖尿病的重新认识与重新定位,中日友好医院 李光伟,糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病!?,糖尿病是碳水化合物代谢紊乱性疾病主要表现为高血糖高血糖引起了大小血管并发症,糖尿病是心血管疾病?,糖尿病患者中心血管疾病发生增加24倍75的2型糖尿病患者死于心血管疾病治疗糖尿病的四块钱中有三块钱是用来治疗糖尿病相关的心血管疾病的,Kannel.AHJ.1990 Zegler.Dab Metab Rev 1994 NDDG.Diatestes im Amenca2nd,糖尿病的诊断较晚：新诊断的糖尿病患者50己经患有心血管疾病在静息性的心肌缺血和没有诊断的心肌梗塞中，2型糖尿病的发生增加
2、2倍无症状的2型糖尿病患者经颈动脉超声和电子束CT检查发现己经有明显的血管粥样硬化糖尿病患者的死亡率与非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近,Kannel.AHJ.1990.NDDG.Diatestes in Amenca.2nd ed NH.1995.Hams.D care 1998 haFiner NE IM 1998 Bonore.Debetologa 2000 schugnn D Care 2001,糖尿病是心血管疾病?,糖尿病是心血管疾病?,四个住院人中患心血管疾病的要占3个住院以前的死亡率增加了两倍以上发生心梗以后五年以后的生存率是没有糖尿病的心梗病人的50发生心梗后，糖尿病患者的住
3、院时间比没有糖尿病的要长，并且再次入院机会更多,NDDG.Diatestes im Amenca.2nd ed NH.MH 1995.Mietnen.D Care 1998 Elezi JACC 1998 Standell.Diabetologia 2000.Yu.Am J Car diol.2000 Lowel Diabetologia 2000.Schofer JACC 2000,糖尿病冠心病血管病变严重,多支病变多，血管弥漫性病变,糖尿病是冠心病的等位病?糖尿病,冠心病孰轻孰重?未患过心梗的糖尿病和未患过糖尿病心梗预后是否相同?,就对人类健康的危害性大小而言糖尿病 冠心病糖尿病 心肌梗塞
4、,为什麽会如此?,why,2型糖尿病：冰山的顶峰,阶段III,阶段II糖耐量异常,阶段 I糖耐量正常,血糖,糖生成,糖利用,胰岛素分泌缺乏,TG,HDL,高血压,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,糖尿病基因,腰臀比率,脂肪生成肥胖,2型糖尿病,微血管病,大血管病,中国成人糖尿病,你从哪里来?,2型糖尿病两个阶段发病模式(Pima Indian),NGT IGT DM,细胞功能衰竭,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗,DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITY,Insulin resistant 75%,Insulin se
5、nsitive 25%,Insulin resistant 64%,Insulin sensitive 36%,Non-intervention,Intervention,初访胰岛素敏感性不同各组(Tertiles)6年后糖耐量恶化情况比较(meanse),Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42)初访at baselineIAI-4.85490.5151-4.16770.0958-3.66530.2819年龄（岁）43.348.1642.648.3340.959.30BMI（Kg/m2）25.293.1222.793.4423.152.56FPG(mmol/L)4.790.464.59
6、0.604.560.45PG1h(mmol/L)7.191.096.511.806.600.18PG2h(mmol/L)5.050.884.860.805.090.84FINS(IU/L)26.91.614.21.28.61.3INS1h(IU/L)111.21.575.61.777.81.8INS2h(IU/L)68.152.053.22.2 42.31.76年后after 6-yearPG2h(mmol/L)7.562.666.111.206.341.62IGT14/41(34.15%)5/42(11.9%)4/42(9.52%),糖尿病高血糖治疗的途径改善机体的胰岛素敏感性 MF,罗格列
7、酮,吡格列酮提高体内胰岛素浓度 SU,格列奈,胰岛素,胰岛移植减轻胰岛细胞的负荷-葡萄糖苷酶抑制剂,多重危险因素干预,高血糖高血压血脂代谢紊乱血液高凝状态过度氧化 经降糖、调脂和降压综合治疗，使胰岛素抵抗综合征这座冰山全面融化，才能真正达到阻止或延缓并发症的目的。,Guideline:American Association of Clinical Endocrinologists(AACE)A1c:6.5%Fasting/preprandial glucose:110mg/dl PPG:140mg/dl Endocr Pract Suppl.Nov/Dec 2001,Calculated P
8、lasma Glucose from DCCT Data by Time of Day and A1c Level(Diabetes Care,2002:275),Relationship Between Glycated Hemoglobin and Mortality(BMJ 2001:15-18),糖尿病的治疗药物,动物胰岛素,双胍类,纯化胰岛素,人胰岛素和半合成胰岛素,磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproGlargineAspart,-糖苷酶抑制剂阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮,胰高血糖素样肽1（GLP1）,氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物
9、）瑞格列奈那格列奈,二甲双胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,抗糖尿病药物的分类,降血糖药 胰岛素 胰岛素促泌剂（SU,格列奈）抗高血糖药 改善胰岛素敏感性药物 格列酮，二甲双呱？，减肥药（赛尼可）？减轻细胞负荷药物-葡萄糖酶抑制剂,磺脲类单药疗效,空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,磺酰脲类,非肥胖大有文章BMI21 BMI23BMI25 BMI28BMI30?,在中重度高血糖病人 大胆应用 及时减量在轻度高血糖病人 尽量避免使用 如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用,促胰岛素分泌剂应用 降糖作用强是优点 也是缺点 特
10、别要警惕低血糖,只要诊断糖尿病，就用降糖作用很强的磺脲类药物，这种治疗有时比不治疗更糟糕。在仅轻度高血糖的初诊2型糖尿病人（如餐后2小时血糖刚超过11.1mmol/l),服用强的降糖药会发生低血糖,病人头晕、心慌、烦躁不安，度日如年.,低血糖诱发的高血糖又常掩盖用药过量的事实 医生或病人又会增加另外的降糖药使这种错误长期得不到纠正。更危险的是在有心脑血管病的老年型糖尿病人低血糖还可能诱发脑梗塞,心肌梗塞,绝大多数T2DM都有胰岛素抵抗的背景和胰岛素缺乏 在轻型2型糖尿病者(如 FPG8.9mmol/l 胰岛素抵抗在高血糖形成中起极为重要的作用 仅用改善胰岛素敏感性的药物,就可能使血糖 恢复正常
11、,从而避免应用刺激胰岛素分泌的药物 诱发低血糖的危险。,中重度2型糖尿病,胰岛素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰岛素缺乏对血糖升高的贡献更大 这类病例如果不应用胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)难以纠正胰岛素的绝对不足 在不用胰岛素增敏剂治疗的情况下,所需胰岛素刺激剂(或补充外源胰岛素)的剂量必然较大 同时联合应用胰岛素增敏剂和胰岛素刺激剂才能取得理想疗效。,可以毫不夸张地说 在目前尚无任何其他口服药物 可完全取替SU(某些?)类 在糖尿病治疗中的地位（降糖强度及价格优势!),磺酰脲类夺关斩将 迅雷不及掩耳价格优势 抢占阵地滩头,新品种新剂型,长效制剂：格列美脲缓释剂型：达美康 瑞易宁,格列奈
12、类,疗效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,基线=1 周,胰岛素 AUC从基线的变化(012 小时)p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p0.05 格列本脲和那格列奈比较,30025020015010050050,胰岛素(pmol/L),时间(小时),0123456789101112,那格列奈 120 mg(n=51),格列本脲10 mg(n=50),Hollander PA et al.Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P(Study B355),双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周,安慰剂(n=51)
13、,格列奈类-促进早期相胰岛素分泌,平均BMI:27.8,Uchino H,et al；Endocr J：47:639-41,2000,血糖水平,胰岛素水平,0,15,30,60,90,120,150,180(min),0,100,200,300,(mg/dL),BS,(n=10),(U/mL),0,30,60,90,120,150,180(min),0,40,60,80,IRI,20,15,(n=10),那格列奈对肥胖2型糖尿病患者的作用,那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰岛素的分泌总量,格列奈类,可用于有肾损害的病人Ccr80ml/分 40ml/分 Ccr 80ml/分连
14、续5天治疗药物动力学不变。Ccr 40ml/分 适当调整剂量,格列奈类促进早相 超凡脱俗,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,二甲双胍的优势及弱势 肥胖型首选药物 不增加体重甚至减重！是抗高血糖药，不产生低血糖！,增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出减少肠道糖吸收轻度抑制食欲*每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。*空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。,0,-20,-40,-60,-80,-100,500,1,000,1,500,2,000,2,500,Dos
15、age(mg),*,Adjustedmeandifference from placebo(mg/dL),*P=0.054P0.01P0.001,二甲双呱治疗T2DM:FPG,C,超重或肥胖 无肝肾功能损害 非慢阻肺 非孕妇无论轻中重度高血糖病人 可广泛大胆应用 足量应用 全程应用,双呱类降糖药剂应用 预先告知 诸多优点 如减肥 可能的副作用 腹泻 胃不适 恶心 以利合作,二甲双胍 强力降糖 胖者尤佳 鹤立鸡群 不增体重,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,提高体内胰岛素浓度 No!改善机体的胰岛素敏感性?Yes or
16、 No 减轻葡萄糖毒性?GLP-1?减轻胰岛细胞的负荷 Yes!葡萄糖吸收减慢,*P0.01;P0.019;P0.026,Postprandialplasmaglucose(mg/dL),Time(min),Time(min),Diet,432,360,288,216,144,*,*,*,-葡萄糖苷酶抑制剂的优点（1）良好的合作者(联合应用降低PPG50-80mg%),C,80mg%,60mg%,70mg%,50mg%,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(2),其降血糖作用在某种程度上不依赖于胰岛素 可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年轻人 也可用于老年人,
17、-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(4)主要降低餐后血糖 用于轻中度高血糖者不发生低血糖!特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者 Pre-DM,IGT(青老,胖瘦均宜)糖尿病极早期 FPG105,PG2H220mg%,-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点(5)肠道碳水化合物吸收延缓,可避免餐前血糖过低 特别适用于有反应性低血糖者 吸收入血2%,肾脏排泄34%,故用于新诊病人(肝肾功能不明者)顾虑不大 不增加体重 不产生高胰岛素血症 尚未见报告有继发失效,-葡萄糖苷酶抑制剂的弱点,单用有中度降血糖作用 降糖幅度比SU,MF,RS略逊一筹,C,-葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点-不良反应,胃肠道 腹胀(80%),
18、腹泻(27%),恶心(8%),呕吐(7%)(从小计量开始逐渐增量可减少(25 mgl)可有血清转氨酶升高（剂量 150 mg/天）,但胆红质不升高(第一年每三个月查一次),-葡萄糖苷酶抑制剂降血糖作用不强于其他口服抗糖尿病药物作用方式有其特色它在糖尿病治疗中的独特的位置,为其他糖药物不能代替,-葡萄糖苷酶抑制剂 作用独特 老少胖瘦两型咸宜 豁达大度 最佳搭档非它莫属,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）抗高血糖药，不诱发低血糖,吡格列酮治疗T2DM,Pioglitazone monotherapy(45 mg/d)
19、1.665Previously treated1.459Previously untreated2.680Combination therapySulfonylurea+pioglitazone(30 mg/d)1.358Insulin+pioglitazone(30 mg/d)1.049Metformin+pioglitazone(30 mg/d)0.838,HbA1c(%)FBG(mg/dL),Mean Change From Placebo,C,罗格列酮单药长期治疗(HbA1c)开放的延长期研究,8 mg/d(N=175),病人用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少36个
20、月。Study/open-label extension:011,024/084,105.Data on file.GlaxoSmithKline.,HbA1c(%),文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸,(ITT,LOCF,Error Bars=SE),治疗周数,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,Data on file.SmithKline Beecham,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,Mean Change from Baseline,(%conc.relative to water),Placebo,N=16 12Baseline 28 22
21、,RSG,p=0.692,p=0.036,-45%,文迪雅减少肝脏脂肪变(16 周研究),Carey et al.EASD,2000,RSG 4 mg bd,罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压(随即双盲4mg/day 12week N=31),Diabetes Care 26:3194 2003,n=45HDL基线=46.6 mg/dl文迪雅治疗后的患者 8 mg/天,治疗时间(周),平均 HDL(mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,误差线=SE,20%,文迪雅对HDL的长期影响,GlaxoSm
22、ithKline.Data on file.,，p0.001,罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄,Rosiglitazone(4mg-26 weeks)reduces coronary stent restenosis in type 2 diabetes,100,80,60,40,20,0,%of in-stent restenosis after 6 months,%of stents with lesions after 6 months,Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82-oral,Double-blind placebo-control
23、led study,CRP60%,CRP60%,%of patients,罗格列酮 强力降糖 不让磺呱一石多鸟 终身受益,Duration of diabetes,7,6,9,8,HbA1c(%),10,积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合治疗,*P0.001 P0.001 glyburide-metformin vs glyburideP0.001 metformin vs glyburideP0.01 metformin vs glyburide,40,Change infasting plasmaglucose(mg/dL),Diet+placebo,Diet+metformin,Me
24、tformin,Metformin+glyburide,Glyburide,Week,20,0,-20,-40,-80,0,5,9,13,17,21,25,29,Week,0,5,9,13,17,21,25,29,20,0,-20,-40,-60,*,*,*,*,*,*,*,*,*,二甲双呱及优降糖治疗T2DM,-60,C,某女 64岁 糖尿病10年 INS 6.7 9.2 29.5 26.2 uu/ml 迪沙片2.5mg Tid+MF 0.25 Tid2004-9-14 FPG 9.5mM PG2H 10.3mM 迪沙片 2.5mg Tid+MF 0.5 Tid2004-10-19 FPG
25、8.5mM PG2H 11mM 出汗 餐前哆嗦2004-11-16 文迪亚 4mg+MF 0.5 PG2H 4.3mM 出汗 餐前哆嗦,一个月,SU+MF,某女 43岁 1.75M 80kg 新诊糖尿病 馒头餐：空腹血糖290mg 餐后2小时427mg 亚莫利 2mg QD+MF 0.5 Tid 五天来诊诉：饥饿，头晕大汗淋漓，衣服湿透，加餐缓解 自行停药一日后自改 亚莫利 1mg QD+MF 0.5 Tid FPG 6.3mM 改为 MF 0.5 Tid2004-10-19 FPG 8.5mM PG2H 11mM 出汗 餐前哆嗦2004-11-16 文迪亚 4mg+MF 0.5 PG2H 4
26、.3mM 出汗 餐前哆嗦,Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360372.,改善血糖控制,二甲双胍,一定的胰岛素增敏作用主要降低肝糖原输出进入血液,文迪雅,直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取（主要部位：肌肉）,+,文迪雅+二甲双胍:不同作用机制相叠加,低血糖无忧的组合,Time(months),0,6,12,18,24,Mean insulin resistance(HOMA analysis),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,RSG(8 mg/day)plus metformin(2.5 g/day)Patients completing 24 mo
27、nths,n=77,*Error bars=SE,*,Data on file 2000.,Rosiglitazone added to metformin provides sustained reductions in insulin resistance,孤军奋斗 各领风骚珠联璧合 相得益彰,关于难治性糖尿病的处理,临床实践中我们会遇到许多难治性糖尿病，经多种抗糖尿病药物大剂量联合治疗，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血压也很难控制）,原因各有不同。,肥胖伴严重高血糖-胰岛素+胰岛素增敏剂+减肥,肥胖 有些病人糖尿病治疗前很肥胖 有些病人糖尿病治疗过程中越来越胖 减肥治疗常有釜底
28、抽薪之效。国际上有人提出将减肥药物纳入抗糖尿病 药物之列是不无道理的;,什么是合理使用 充分发挥疗效-有效 尽量避免不良反应-安全 顾及花费/效益比-廉价,适 应 证禁忌和慎用,经 济 负 担,我的习惯用法,1型糖尿病+肥胖 首选联合应用胰岛素+双呱类(有条件者可用格列酮类)1型糖尿病+非肥胖 首选联合应用胰岛素+-葡萄糖苷酶抑制剂(或双呱类?!)1型或2型糖尿病 因各种原因不能应用口服抗糖尿病药物或多种口服抗糖尿 病药物不能使血糖得满意控制者,都应及早应用胰岛素治疗,我的习惯用法,轻中度2型糖尿病肥胖者(无禁忌)首选双呱类,有条件者可用格列酮类轻度2型糖尿病非肥胖者(无禁忌)老年中度2型糖尿
29、病非肥胖者(无禁忌)首选-葡萄糖苷酶抑制剂中度2型糖尿病非肥胖者(无禁忌)首选磺脲类 有条件者可用格列奈类,我的习惯用法,重度2型糖尿病肥胖者(无禁忌,无酮症)首选联合应用双呱类(有条件者可用格列酮类)和磺脲类(有条件者可用格列奈类)或-葡萄糖苷酶抑制剂 或 胰岛素重度2型糖尿病非肥胖者(无禁忌,无酮症)首选 磺脲类(有条件者可用格列奈类)或胰岛素 或磺脲类(有条件者可用格列奈类)胰岛素联合应用 或磺脲类(有条件者可用格列奈类)与-葡萄糖苷酶抑制剂联合应用 或-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素联合应用,关于难治性糖尿病的处理,糖尿病能不能打倒你,关键在于你自己,2002.3-12 女 36岁 1.56M 82.5Kg DM 3 年,月经稀发 6年,服用中药调经 FPG 16.2mM TC 290mg/dl,TG 230mg/ml,Testo 124治疗:主食6两/日 二甲双呱0.25 3/日 美比达 2.5 mg 3/日 2 周后 FPG 9.3mM 4 周后 舒降之 20mg/日 74.0 Kg 月经规则 8 周后 71.0 Kg 月经规则 二甲双呱0.5 3/日 4 个月后 67 Kg 月经规则FPG 5.0 mM TC 80mg/dl,TG 80mg/ml,Testo 24,The End,Thank You,
