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1、糖尿病肾病临床处理新策略,宁波第一医院肾内科 陈丕平,糖尿病的处理策略 肾脏病的处理策略,HbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%,50%线,HbA1c越接近达标，越要重视控制PPG,Monnier L et al.Diabetes Care 2003;26:881-885.,70%,50%,45%,40%,30%,30%,50%,55%,60%,70%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,7.3,10.2,HbA,1c,的范围,对,HbA,1c,的贡献,(%),空腹血糖,餐后血糖,权威指南的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force.B
2、russels:IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes,N Engl J Med 358:2545-2559,2008,AC
3、CORD,多中心RCT10251例 2型糖尿病，平均年龄62.2岁，平均HbA1c 8.1强化治疗组：HbA1c目标值 6.0%标准治疗组：HbA1c目标值 7.07.9,主要复合终点：非致死性心梗、非致死性中风或因心血管原因所导致的死亡,随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验,结果,强化治疗组HbA1c 6.4标准治疗组HbA1c 7.53.5年中复合终点事件发生：强化治疗组352例，标准治疗组371例（p=0.16）3.5年中死亡：强化治疗组257例，标准治疗组203例（p=0.04）,需要医疗干预的低血糖、体重增加更常见于强化治疗组（P0.001）,结论与标准治疗组相比，强
4、化治疗组有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明显减少。,The Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax(Perindopril)and Diamicron(Gliclazide)Modified Release Controlled Evaluation Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes,N Engl J Med 358:2560-2572,2008,ADVANCE,多中心RCT11140例2型糖尿
5、病，平均年龄66岁，平均HbA1c 7.5强化治疗组：HbA1c目标值 6.5%标准治疗组：HbA1c目标值 根据当地指南,主要的复合终点主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中风主要微血管事件：新发或加重的肾病及视网膜病变,主要微血管事件发生率:强化治疗组 9.4%p=0.01标准治疗组 10.9肾病发生率:强化治疗组 4.1%p=0.006标准治疗组 5.2视网膜病变发生率:NS p=0.05严重低血糖发生率：强化治疗组 2.7%p 0.001标准治疗组 1.5,结果,平均随访5年后：强化治疗组 HbA1c 6.5标准治疗组 HbA1c 7.3,主要大血管事件 NS p=0
6、.32 心血管原因的死亡 NS p=0.12 全因死亡 NS p=0.28,结论 强化治疗组未能减少大血管事件发生率 主要是减少了微血管事件中的肾病发生率21,临床医生如何改变对策？,要强调个体化治疗，包括对低血糖高风险者自由确定靶目标值不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”；尽管可能会有远期的CVD和生存的效益，但仍存在过度强化降糖所致的巨大的近期风险。,American Journal of Kidney Diseases,Vol 53,No 1(January),2009,应该推荐的血糖控制标准,1 IDF Clinical Guidelines Task Force.Brussels:
7、IDF,20052 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE,20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl.1):S4-S42.4 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose:IDF,2007,肾脏损害的2型糖尿病患者降糖药物的抉择,磺脲类？,噻唑唍二酮类？,格列奈类？,双胍类？,葡萄糖苷酶抑制剂？,胰岛素,中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册2003版,磺脲类,列奈类,各种口服降糖药肾脏安全性的比较,双胍类二甲双胍（格华止）肾脏受损时二甲双胍蓄积，增加发生乳酸性酸中毒的几率IDF(2005
8、)建议：有肾脏损害证据或潜在风险的患者不从双胍起始治疗噻唑脘二酮类罗格列酮（文迪雅）噻唑脘二酮主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。2008年10月22日ADA、EASD宣布在糖尿病治疗中不再推荐使用罗格列酮，将吡格列酮降为三线用药。肾脏损害患者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜唐平）该药原型只吸收2，但其代谢产物35可吸收入血，且经肾代谢，肾功能严重受损时，该药达峰浓度及药物曲线下面积分别增高5倍、6倍严重肾功能损害者禁用,口服降糖药肾脏方面禁忌证,Sheehan MT.et al.Clinical Medicine 1(3):189-200,口服降糖药降
9、低HbA1c能力的综合评估,糖尿病的处理策略 肾脏病的处理策略,糖尿病肾病发病的基本机制,蛋白尿,肾小球硬化,小管间质纤维化,ARBACEI,AngII,AngII,AngII,AngII,AngII,肾小球对蛋白滤过屏障机制,IF staining for nephrin,A,B controlCD nephrotic T1DNEF nephrotic T2 DN,正常人（AB)DN患者（CD T1,EF T2),Nephrin 情况对比,ARB或ACEI治疗DN需要高剂量,肾脏局部RAS活力远较系统RAS活力高需要更高浓度ARB或ACEI来阻断,Curr Med Res Opin.2008
10、;24(5):1285-1293Kidney Int.2005 Sep;68(3):1190-1198,Benefit of ARB in Diabetes:Important Findings of 3 Major Clinical Trials,RENAAL IRMA II IDNT,PRIME,RENAAL研究证实科素亚显著降低蛋白尿体现于肾功能各个阶段,血清肌酐mg/dl,J Am Soc Nephrol.2004;15:3117-3125,403020100-10-20-30-40-50-60,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,0,12,24,36,48,403
11、020100-10-20-30-40-50-60,403020100-10-20-30-40-50-60,蛋白尿水平变化(%),月,0,12,24,36,48,0,10,20,30,安慰剂+常规治疗,氯沙坦+常规治疗,P(+CT),L(+CT),751,714,625,375,69,762,715,610,347,42,New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL：2型糖尿病肾病高血压患者中科素亚可显著降低ESRD危险,ESRD发生率%,N Engl J Med.2001;345:861-9.,RENAAL：科素亚降低糖尿病肾病患者
12、ESRD、血清肌酐加倍和死亡风险,PRIME：针对2型糖尿病肾病全过程,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,更多肾脏保护需要更大剂量ARB？,安博维300mg降低UAE更显著*,随访时间(月),*P0.001,N Engl J Med.2001;345(12):870-878,尿蛋白排泄变化(%),大剂量ARB肾保护更明显,IRMA-2:安博维300mg降低蛋白尿显著优于150mg,尿蛋白排泄变化比例(%),时间(月),Diabetes Care.2003;26:3296-3302,停药后1个月,p0.01,47%,安慰剂,安博维150mg,安博维300mg,IRMA2：显著降低临床蛋
13、白尿发生危险,Parving H-H,et al.N Engl J Med2001;345:870-878.,0,5,10,15,20,0,3,6,12,18,22,24,随访时间(月),患者比例(%),对照组安博维 150 mg安博维 300 mg,RRR 70%P0.001,5.2%,9.7%,14.9%,70%,IDNT：降低T2DN患者血肌酐翻倍、ESRD或死亡的危险达 20,0,0,25,50,75,12,24,36,48,安博维 300mg组（n=570）,氨氯地平10mg组（n=567）,随访时间（月）,安慰剂组（n=569）,VS,安博维,20%,p0.02,*主要终点：血清肌
14、酐升高达2倍、进入肾脏病变的终末期或死亡,与氨氯地平相比，安博维降低到达联合终点的危险性23%,治疗时间:2.6年,到达主要终点*的患者比例（）,Lewis EJ,et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.,60,IRMA2研究证明：安博维能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变IDNT研究证明:安博维在糖尿病肾脏病变的晚期能延缓肾脏病变的进一步发展和死亡安博维有独立于降压作用之外的肾脏保护作用安博维耐受性好,不良事件发生率低于对照组,Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al
15、.N Engl J Med 2001;345:851-860.Marc A.Pohl,et al.J Am Soc Nephro.2005;l 16:30273037.,PRIME结论,应用ARB/ACEI后出现eGFR下降的处理,K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases,February 2002,ARB与AECI 是否需要联用？,ONTARGETThe Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial,N Eng J Med April
16、 10,2008,目的,比较雷米普利替米沙坦两药联用,对心血管疾病和高危糖尿病（无心衰）的疗效,方法,40个国家，733个中心雷米普利组：8576例，10mg/d替米沙坦组：8542例，80mg/d两药联合治疗组：8502例，10mg/d+80mg/d主要复合终点：心血管原因死亡、心梗、中风及心衰住院随访时间:56个月（4.67年）,结果,1.主要终点事件发生率：联合治疗组16.3，替米沙坦组16.7，雷米普利组16.5，三组间无统计学差异。2.副作用低血压症、晕厥、肾功能不全：联合治疗组雷米普利组（p0.001，p=0.03，p0.001）,血肌酐翻倍的人数三组相似,KaplanMeier
17、Curves for the Primary Outcome,Discontinuation of Study Medications and Selected Reasons,结论,1.替米沙坦与雷米普利相比在本研究中疗效相当，且咳嗽、血管性水肿较少2.两药联合治疗组不良事件较多，而效益并未增加,关于临床试验的两个终点,替代终点：如血压、血糖、血脂等，节省时间和花费，但易产生偏倚，不是真正的临床结局。硬终点：事件发生率或死亡率，偏倚较小，能反映干预的真正效果，是真正的临床结局。,A.近年来不少大型临床研究提示，某些替代指标的改善或达标，不一定能降低事件发生率或死亡率。,B.目前观点认为应该在
18、参考指南的基础上，全面评估总体危险因素，制定个体化治疗方案，明确不同治疗的地位，使用恰当的达标手段，关注治疗策略对硬终点的影响，而不是单纯关注对替代指 标的作用。,小结：糖尿病肾病处理策略,1.在参考指南的基础上，强调降糖治疗“个体化”，不要急于在高风险人群中将血糖“正常化”。2.降糖药物选择应注意肾脏方面的安全性。3.ARB或ACEI治疗糖尿病肾病需要采用高剂量，但同时须严格监测副作用（如高血钾、低血压、血肌酐快速增高或eGFR快速下降）。特别是治疗开始后的头两个月内，应每天监测血压，每周复查血生化，病情稳定后可适当延长。,4.关于ARB+ACEI联合疗法，在新研究结果出来 以前：对低危患者（蛋白尿，单药血压控制良好，肾功能正常），暂不使用ARB+ACEI联合疗法；对高危患者（蛋白尿，单药血压控制不良，肾功能减 退，血钾正常）可考虑使用联合疗法或同时加用利尿剂,以阻止肾脏 病进展，但须严密监测不良反应，一有明显副作用立刻停止联合疗法。,
