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1、不对称反应及其应用,主要内容,绪论羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反应醛醇缩合和有关反应不对称氧化反应不对称催化氢化及其他还原反应不对称反应在天然产物合成中的应用,一、绪论,手性的意义不对称性不对称合成的定义及表述,手性的意义,生物大分子手性药物的两个对映体以不同的方式参与作用手性的方式与受体部位相互作用导致不同的药理活性,例：L多巴 L多巴为多巴胺的前体，可通过血脑屏障在脑内脱羧生成多巴胺而发挥药理作用。其脱羧酶DC为左旋手性化合物。仅L多巴可以被它催化反应，D多巴不能发生此反应。,例：（R）噻吗络尔噻吗络尔为受体阻断剂，其侧链部分在受体的结合部位与激动剂的集合部位相同，他们的立体选择性
2、相同。R构型具有强的受体阻断作用，其对映体的活性则大为下降，甚至消失。,例：沙利度胺（thalidomide,反应停）镇静止吐，应用于早期妊娠反应 不良反应严重，导致“海豹儿”原因：（S）-异构体具有致畸性；（R）-异构体在动物试验中，即使使用 很大剂量也不会引畸变,因此，获得对映纯的化合物对于化学的、生物学的或药学的应用目的是必要的，在药学上，服用对映纯的药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制，在剂量设定是幅度更宽，反应较小；在剂量选择时更有信心，减少与其他药物的相互作用，提高活性并减小剂量，提高专一性并降低由其对映体引起的可能的副作用。,不对称
3、性,不对称性的创立条件具有手性的化合物的命名,不对称性,2.1 创立条件（通过以下任何一个条件而创立）(1)化合物带有不对称碳原子（然而，不对称碳原子的存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件）(2)化合物带有其他四价共价键联的不对称原子，四个价键指向四面体的四个角，但四个基团不相同，它们是：Si,Ge,N(在季胺盐或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn形成四面体配位(3)化合物带有三价的不对称原子，原子带有角锥键，与三个不同的基团相连，未共享电子对类似于第四基团倒伞效应：（a）三元环；（b）三元杂环，杂原子含未共用电子对；（c）桥头键,(b)(c)不可翻转,不对称性,2.2命名 2.2.1
4、 Fischer规则 R-CHX-R类型的结构如右 X(通常是-OH,-NH2或卤素)在右边，则相对构型是D；如果在左边，构型就是L,X,不对称性,2.2.2 DIP规则以顺序规则为基础(1)有较高原子序数的原子排在有较低原子序数原子的前面。对同位素原子，有较高质量的同位素排在有较低质量的同位素的前面(2)如果两个或多个相同的原子直接连接在不对称原子上，按照相同的顺序对侧链原子进行比较，如果在侧链中没有杂原子，则烷基的顺序是叔基仲基伯基。当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个基团仲具有最高原子序数的取代基，依据这些取代基的顺序来觉得这些基团的循序，含有优先取代基的基团有最高的优先权，对于含有
5、杂原子的基团，可以应用类似的规则(3)对多重键，以双键或三键连接的原子对它所连接的原子作一次或两次重复，这些重复的原子的余键被认为时原子序数为0的假定原子（或幻原子），这条规则也适用于芳族体系(4)对取代的烯基，具有Z构型的基团比具有E构型的基团优先,不对称性,应用于不同手性分子的不同规则（1）中心手性分子 若xyzw为不同基团，且xyzw,则从C到w方向观察，xy z为顺时针方向，则为构型，反之为S构型,（2）轴手性 沿轴向看，比较靠近观察者的一对配体在优先顺序中排在头两位，另一对配体排在第3和第4位，并按照适用于中心手性体系的相似原则进行命名。因此，右侧化合物具有（R）-构型,（3）平面手
6、性 第一步选择手性平面，第二步确定平面的优先边，第三步根据优先边上连接的原子排列顺序确定构型。优先边的确定：按标准的顺序规则在直接连接到平面原子的原子中找哪一个是最优先的来确定。构型的判断：标记连接到平面的一套原子中的最优先原子为1号，标记手性平面直接与1号基团成轴连接的原子为2号，等等。对于123为顺时针方向的指定为Rp构型，反之为Sp构型。因此，右图化合物为Rp构型。,（4）螺旋手性 从旋转轴的上面观察，看到的螺旋是顺时针方向的定为P构型，而逆时针取向的定为M构型，因此，右图化合物为M构型。,（5）八面体结构 按优先的顺序将配体排成八面体，从由头3个优先原子/基团（1，2，3）形成的面，向
7、由4，5，6形成的面观察1，2，3，按顺时针方向排列的是R构型，反之为S构型。,不对称合成的定义及表述,定义：一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生产立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。其中的反应剂指：化学试剂、溶剂、催化剂或物理力（如圆偏振光）,不对称合成的定义及表述,成功的不对称反应的标准是：（1）高的对映体过量（e.e.）;（2）手性辅剂易于制备并能循环使用；（3）可以制备R和S两种构型；（4）最好是催化性的合成。,二、羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反应,Nu=H,还
8、原反应Nu=C,加成反应-烷基化反应醛醇反应,羰基具有亲电亲核双重性质，主要可发生下列反应,从羰基化合物产生烯醇，所选用的碱应满足两个条件：（1）足够的碱性，以确保生成烯醇所需要的选择性去质子过程；（2）这个碱必须是有空间位阻的，以便该碱对羰基中心的亲核进攻。满足以上要求且常用的碱为金属氨化物：二异丙基氨化锂（LDA,1）,异丙基环己基氨化锂（LICA,2），硅烷基氨化物(3a-3e)以及四甲基哌啶锂（LTMP,4）,(Me2CH)2NLi LDA,1(Me2CH)(c-C6H11)NLi LICA,2(Me3Si)2NM 3a M=Li,LHDS 3b M=Na,NHDS 3c M=K,KH
9、DS 3d(Et3Si)2NLi 3e(Me2PhSi)2NLi LTMP,4,环内手性传递,5 6 7 8 环内型 环外型,在烯醇5中，X，Y，Z代表形成环状烯醇的3个连接点，这些点的任何2个连接，将会形成环内烯醇6和7以及环外烯醇8。在这些例子中，原有的对称中心(*)可以位于底物中任何一个连接原子上。,环内手性传递,例：降冰片环系的非对映选择性烷基化反应 由于是刚性的环系，无论是环内的（6，7）或环外的（8）烯醇都显现出高度的不对称诱导,配位型的环内手性传递,金属离子的配位作用在固定原有的手性和烯醇部分之间的立体化学关系上是至关重要的，它使得烯醇的几何结构在确定-面的选择中成为关键因素,例
10、：手性噁唑啉的烷基化反应生成羧酸11 化合物9用正丁基锂或LDA金属化产生氮杂烯醇，它以Z-和E-10的混合物存在。烷基化后水解得到光学活性的，-二取代羧酸（S）-11，e.e.值为7280%,手性催化剂诱导的醛的烷基化不对称亲核加成,在手性配体的存在下，烷基金属对羰基化合物的亲核加成是受到最广泛研究的反应之一。常用的手性配体有：二（三氟甲磺酰胺）BINOL,12，TADDOL13,联萘芬14，降麻黄碱15，16以及樟脑磺酰胺衍生物17。,例：ZnR2对羰基的催化不对称加成 手性络合物18可以很容易由Ti(OPr)4和（R）-或（S）-BINOL混合制得。为达到有效的催化反应，相对于BINOL
11、大量过量的Ti(OPr)4是必要的。另外，过量的ZnR2(相对于醛)对于反应的高产率也是必需的。在这种情况下，参与反应的手性配体就不是18，而是络合物19了。,反应历程,三、醛醇缩合和有关反应,通常采用以下四种方法对醛醇反应进行不对称控制：1.底物控制 2.试剂控制 3.手性催化剂控制 4.双不对称反应,1.底物控制,非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成（一般在-位）可以选用噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇或酰基磺内酰胺体系作为手性辅剂。,例：吡咯烷作为手性辅剂 在烯醇缩合反应中，使用其锂烯醇盐不能得到很好的立体选择性产物，而从相应的Li烯醇盐和二氯化二（环戊二烯）合锆制得的Zr烯醇盐则能表现出
12、明显的好的立体选择性。,试剂控制,手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成最通用的获得手性烯醇盐的方法是通过手性辅剂以酯、酰胺（噁唑啉）、酰亚胺（噁唑烷酮）或硼烯醇盐的形式结合；手性烯丙基金属试剂通常也与手性配体结合,例：Corey试剂控制的反应,3.手性催化剂控制,Mukaiyama体系：从非手性醛核硅烷基烯醇出发，用催化剂量的手性二胺作配体，对反应核产物的绝对立体化学可以达到几乎完全的控制。,例：手性二胺催化的不对称醛醇反应,双不对称反应,手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成当醛和试剂显示互补的面优先性（匹配对的情况）时，能够提高立体选择性；反之当它们的面优先性相反（错配对）时，立体
13、选择性降低。,例：,四、不对称氧化反应,重点介绍Sharpless环氧化（或AE反应）1.Sharpless环氧化反应过程 2.Sharpless环氧化的特点 3.Sharpless环氧化的改良和改进,自1980年发现以来，烯丙醇的Sharpless环氧化反应在不对称合成中已经成为标准的经典方法。用THBP(t-BuOOH)为氧供体，四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯（DET）为催化剂，可以大于90的光学产率和7090的化学产率使各种烯丙基伯醇环氧化。,Sharpless环氧化的反应过程,此反应在本质上有利于产生1，2anti产物。当使用外消旋的烯丙醇时，对映体之一反应较快，因此就导致一个有速度差异的
14、过程，它可用来在两个对映体同时存在的情况下选择性地环氧化其中的一个反应性较强的对映体。通常，将THBP的量减少到0.6当量，同样的反应体系还可以用于烯丙基仲醇的动力学拆分。,简易性可靠性高光学纯度产物的绝对构型可以预见对原先存在的手性中心相对来说不敏感2，3环氧醇作为中间体的多用性反应速度对烯丙醇的立体性质时敏感的,Sharpless环氧化的特点,Sharpless环氧化的改良和改进,CaH2/SiO2体系：在反应体系中加入催化量的氢化钙和硅胶，反应时间可大为缩短；4分子筛体系：在4分子筛存在下，催化量的四异丙基氧钛和DET就可完成不对称反应。因为分子筛的存在除去了反应体系中共存的水而避免了催
15、化剂的失活。,五、不对称催化氢化及其他还原反应,例：萘普生合成中的不对称催化氢化反应 萘普生为一种非甾体抗炎药，其（S）型比（R）型活性高35倍，用Ru()催化该反应为制备对映体纯的S萘普生开辟了道路。,六、不对称反应在 天然产物合成中的应用,例：紫杉醇的合成 紫杉醇 母核,紫杉醇具有强效抗肿瘤作用，临床上应用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。但是，这种药物在植物体内含量很少，所以在20世纪的最后10年，紫杉醇的全合成研究成为有机合成界的一大热点课题。在紫杉醇的母核合成中，应用到许多前面提到的不对称合成方法，在这里将进行重点介绍。,母核的合成（一）,见P.3839,母核的合成（二）,醛醇反应,母核的合成（三）,-烷基化,母核的合成（四）,分子内醛醇反应,母核的合成（五）,烷基化,（六）,（七）,选择性还原,（八）,（九）,THE END,
