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1、昆医附二院 马建强,概述,肺癌是一种独特的疾病，主要的致病因素是工业产生的成瘾性产物。大约85%-90%的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。其发病率为13%，居肿瘤发病首位目前只有16.6%的患者在确诊肺癌后能生存5年以上肺癌是目前世界范围内肿瘤死亡的首要原因，其死亡率为：19.4%。中国过去30年，肺癌死亡率上升了465%，发病率每年增长26.9%。,预防与筛查,为了降低肺癌死亡率，需要深入贯彻卫生保健研究和质量机构(AHRQ)指南以发现、劝告和治疗尼古丁成瘾患者。推荐对选择性的高危嗜烟者和有嗜烟者（30包年）应用低剂量CT(LDCT)进行肺癌筛查,诊断评估原则,临床高度怀疑I期或I
2、I期肺癌的病人(按危险因素和影像学表现)手术前不需要活检.支气管镜检查应该是外科手术计划中的，而不是一个单独的操作，建议手术前进行。对于多数临床I或II期肺癌，推荐手术前行侵入性纵隔分期在临床高度怀疑侵袭性、晚期肿瘤的情况下，在选择诊断性活检前通常做PET影像检查是最佳的。,诊断评估原则,中央型肿块和可疑气管内受侵的患者应该行气管镜检查。外周(外1/3)结节的患者可能从导航气管镜、放射超声内镜或经胸针吸活检获益。可疑结节的患者应该支气管内镜超声引导下(EBUS)，食管超声引导下(EUS)，导航支气管镜下或纵隔镜下活检.如果临床怀疑2L,4L,5,7,8,9区淋巴结转移，食管超声(EUS)一引导
3、提供了另一种活检途径。如果临床上怀疑前纵隔淋巴结转移，TTNA和前纵隔切开术(如，Chamberlain术式)提供了另一种进入前纵隔(5区和6区)的途径。,诊断评估原则,EUS也可以为检查左侧肾上腺提供可靠的方法。肺癌相关的胸腔积液患者应该行胸腔穿刺术和细胞学检查。初次细胞学结果阴性不能排除胸膜受侵。在根治性治疗前应该考虑再行胸腔穿刺和l或胸腔镜评估胸膜情况.对于可疑有孤立转移灶的患者，如果可能的话最好对这个部位进行组织确认.对于可疑有转移灶的患者，如果可能的话最好对这些部位的其中一个部位进行组织学确认。如果临床高度怀疑有多个转移灶，而对这些转移灶的活检在技术上有困难或非常危险，就应该行原发肺
4、部病灶或纵隔淋巴结活检。,病理学评估,尽量避免统称为“非小细胞肺癌(NSCLC)”做为一个单独的诊断命名。分化差的小活检标本进行IHC检测，诊断可写为“NSCLC倾向腺癌或NSCLC倾向鳞癌”；取消支气管肺泡腺癌（BAC）命名，腺癌分为：原位腺癌（AIS）；微浸润腺癌（MIA）；侵袭性腺癌；浸润性腺癌变异型p63或p40作为NSCLC鳞癌特异性诊断的分子标志物；TTF-1和napsin A可作为NSCLC腺癌特异性诊断的分子标志物,外科治疗原则,对于大多数NSCLC患者解剖性肺切除是首选的.系统纵隔淋巴结清扫外，可进行系统淋巴结采样对于右侧肺癌，行纵隔淋巴结充分清扫时应包括2R,4R,7,8,
5、9站淋巴结。左侧肺癌则应包括4L,5,6.7.9站淋巴结。患者应行N1和N2淋巴结切除并定位，最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。,外科治疗原则,节段切除(首选）或楔形切除基于下列原因可适用于部分特定患者:可保留肺组织很少或因其他主要合并症而不能接受肺 叶切除 周围型结节2 cm，并至少符合以下标准中的一项:组织学类型为单纯原位腺癌 CT显示结节50%表现为毛玻璃样 影像学随访证实肿瘤倍增时间较长(400 days)只要没有与标准肿瘤学和胸外科切除原则冲突，VATS或微创手术(包括机器人辅助方式）应该重点考虑用于没有解剖学或手术禁忌症的患者,肺叶切除是标准治疗,前瞻性、多中心
6、、随机研究，分析247例早期(T1-2N0)患者与肺叶切除相比，肺段切除和楔形切除显著增加局部复发的风险,Ginsberg RJ,et al.Ann Thorac Surg.1995;60(3):615-22.,亚肺叶切除的相关研究,对SEER系统2090例I期肿瘤1 cm患者进行分析，其中668例行亚肺叶切除术，1402例行肺叶切除术两组在总体生存和肺癌特异性生存方面无统计学差异,Kates M,et al;.Chest 2011;139(3):4916.,VATS可作为选择,对2项随机和19项非随机研究的系统回顾和荟萃分析显示，VATS与开胸手术相比：肺炎及死亡等发生率、局部区域复发率无差
7、别VATS的全身复发率(P=0.03)及5年死亡率更低(P=0.04),mortality within 5 years,Yan TD,et al.J Clin Oncol.2009;27(15):2553-62.,亚肺叶切除的相关研究,I期患者亚肺叶切除 vs.肺叶切除的荟萃分析：14项研究(12项回顾性研究；1项配对研究；1项随机研究)；903例亚肺叶切除患者；1887例肺叶切除患者1年、3年和5年生存率差别分别为0.7%、1.9%和3.6%，虽然这些差异显示亚肺叶切除更优，但均无统计学意义,Nakamura H,et al.Br J Cancer 2005;92(6):10337.,放射
8、治疗原则,不可以手术的II期和III期NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗I期NSCLC如不适合手术则推荐立体定向放疗(SBRT),SBRT取得的原发肿瘤控制率和总生存与肺叶切除相似常规使用术后放疗(PORT)未经证实I期和II期、可切除的IIIA期不推荐常规使用PORT,SBRT,SABR局部控制率在90%以上，推荐用于不能耐受手术的I期NSCLC，肿瘤一般5cm,研究2中，针对配对人群不同治疗的比较1.Timmerman R,et al.JAMA 2010;303(11);1070-1076.2.Shirvani SM,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys
9、2012;84(5):1060-1070.3.Baumann P,et al.J Clin Oncol 2009;27(20):3290-3296.4.Fakiris AJ,et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;75(3):677-682.,IIIA(N2)NSCLC完全切除术后辅助放疗,1998年系统回顾及荟萃未能证明术后辅助放疗的地位；N2患者是否获益不确定,PORT Meta-analysis Trialists Group,Lancet.1998;352(9124):257-63.,P=0.001,辅助化疗,PS 0-2分患者进行化疗II、II
10、I期患者常规推荐辅助化疗IA期患者不推荐辅助化疗，IB期含有以下危险因素的患者：低分化(肺神经内分泌肿瘤)、血管侵犯、肿瘤直径4cm、楔形切除等建议术后辅助化疗化疗方案为：顺铂+X，X为所有可选药物；X不同，顺铂的剂量不同；不能耐受顺铂者，可选择紫杉醇/卡铂不应以分子分析如ERCC1来作为选择辅助化疗的依据,荟萃分析证明辅助化疗的获益,LACE荟萃分析：共纳入5项大型临床研究，4584例患者；辅助治疗组与术后观察组相比，死亡风险下降11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加5.4%NSCLCCG-NSCLC辅助化疗荟萃分析：共纳入34项临床研究，8447例患者；对于可手术的NSC
11、LC患者，术后辅助化疗死亡风险下降14%(HR=0.89,P=0.005)，5年绝对获益4%,LACE荟萃分析,NSCLCCG荟萃分析,Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.NSCLC Meta-analyses Collaborative Group.Lancet 2010;375:1267-1277.,JBR.10&CALGB 9633：IB期肿瘤直径4cm的患者辅助化疗有获益,Butts CA,et al.J Clin Oncol 2010;28(1):29-34.Strauss GM,et al.J Clin Oncol 2008
12、;26:5043-5051.,肿瘤直径4 cm,CALGB 9633研究,JBR.10 研究,证据支持,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p 0.0001；MST 增加1.5个月；1年生存率提高了9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.J Clin Oncol.2008;26(28):4617-25,OS,证据支持,第三代化疗药联合铂类的疗效汇总,肿瘤学同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.,证据支持,JMDB研究：力比泰/顺铂对非鳞癌患者的疗效更优,OS(非鳞癌),OS(
13、鳞癌),Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51,证据支持,荟萃分析显示力比泰有更好的生存获益,Li M,et al.PLoS One.2012;7(5):e37229.,维持治疗,维持治疗指的是可能给予晚期NSCLC患者4-6周期一线化疗后的系统治疗，是NCCN指南给特定病人(肿瘤有效或疾病稳定)的一个选择，而不是所有病人的标准治疗(如，不推荐用于PS3-4分和进展的病人)继续维持治疗非鳞癌患者力比泰/顺铂化疗4-6周期后继续力比泰化疗(1)贝伐珠单抗可持续应用至PD或不可耐受的毒性(1)非鳞癌患者4-6周期贝伐珠单抗/力比泰/
14、卡铂或顺铂化疗后继续力比泰/贝伐珠单抗含铂双药方案化疗4-6周期后继续健择单药维持治疗(2B)换药维持治疗一线化疗4-6周期后，非鳞癌患者开始力比泰(2B)、厄洛替尼(2B)，鳞癌患者开始多西他赛(2B)治疗,证据支持,PARAMOUNT：力比泰继续维持治疗组中位OS可达16.9个月,力比泰+BSC维持治疗(n=359),安慰剂+BSC维持治疗(n=180),HR 0.78(95%CI 0.64-0.96)p=0.0191,Paz-Ares LG,et al.J Clin Oncol.2013;31(23):2895-902.,证据支持,CECOG 研究：健择继续维持治疗显著延长KPS80患者
15、患者OS,Brodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.,生物标志检测,腺癌、大细胞癌、NOS NSCLC进行EGFR、ALK突变检测(1)非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者可考虑进行EGFR、ALK突变检测；可采用多种方法/二代测序EGFR突变患者一线治疗推荐厄洛替尼或阿法替尼(1)吉非替尼上市的地区，可以替代厄洛替尼如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗ALK基因融合的NSCLC患者可给予克唑替尼治疗,一线治疗,推荐贝伐单抗+化疗或单纯化疗适用于PS 0-1的晚期或复发性非小细胞肺癌患者。应给予贝伐单抗直至疾病进展（PD)。
16、删除了西妥昔单抗为一线用药 建议厄洛替尼作为敏感EGFR突变患者的一线治疗，而不应作为EGFR阴性突变或EGFR突变状态未知患者的一线治疗。阿法替尼适用于敏感EGFR突变的患者。克里唑替尼适用于ALK重排的患者。,一线治疗,对于非鳞状细胞癌患者，与顺铂/吉西他滨相比，顺铂/培美曲塞具有更优的疗效且毒性降低。对于鳞状细胞癌患者，与顺铂/培美曲塞相比，顺铂/吉西他滨有更优的疗效。两种药物方案是首选，第三种细胞毒性药物可提高缓解率但不能延长生存。单药治疗可能适合某些患者(75岁）。如果有数据提示活性或可耐受的毒性，新药/非铂联合（例如，吉西他滨/多西紫杉醇，吉西他滨/长春瑞滨）是合理的选择。缓解评估
17、是在治疗1-2个周期之后，每2-4个周期进行评估。,二线治疗,对于经历疾病进展的患者，不管是在一线治疗期间还是之后，单药多西他赛，培美曲塞，厄洛替尼可作为二线治疗药物。多西紫杉醇要优于长春瑞滨或异环磷酰胺。对于腺癌或大细胞癌，培美曲塞被视为与多西他赛疗效相当，且毒性更低。与多西他赛单药相比，雷莫芦单抗+多西他赛可改善生存。厄洛替尼优于最佳支持治疗。阿法替尼适用于治疗敏感EGFR突变患者。Ceritinib(色瑞替尼)适用于疾病进展或不能耐受克唑替尼的ALK重排患者。,证据支持,主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览,Fossella,FV.et al.J Clin Oncol 2000;18
18、(12):2354-2362.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22(9):158997.Kim ES et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366(9496):1527-37.Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-32.,老年患者,Reck M,et al.Annals of Oncology 25(Supplement 3):iii27iii39.Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;
19、27(36):6251-66.NCCN Guideline 2015 V4.,证据支持,健择单药是老年患者不错的治疗选择,Gridelli C and Shepherd FA,Chest 2005;128:947-957.Lilenbaum R et al,J Thorac Oncol,2007,2(4):306-311.,证据支持,JMDB回顾性分析显示：老年亚组力比泰/顺铂一线治疗同样获益,PS 2患者,Reck M,et al.Annals of Oncology 25(Supplement 3):iii27iii39.Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;
20、27(36):6251-66.NCCN Guideline 2015 V4.,三线治疗,Reck M,et al.Annals of Oncology 25(Supplement 3):iii27iii39.Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.NCCN Guideline 2015 V4.,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；AL
21、K突变,EGFR突变(+)ALK基因(+),EGFR突变(-)ALK基因(-),EGFR突变未知ALK基因未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确组织学类型,明确分子分型,一线治疗,二线治疗,维持治疗,现在,鳞癌患者,晚期NSCLC患者的整体治疗,健择,未来,更多新靶点及药物研发探索,突变未知/野生型非鳞癌患者,现在,未来,力比泰,未知患者进行基因检测，更多新靶点及药物研发探索,突变型非鳞癌患者,现在,未来,精确定位靶点，探索靶向治疗与化疗的更好结合,力比泰,随访,NCCN指南有待进一步共识的热点问题,指南未讨论EGFR突变/ALK基因融合患者靶向治疗进展的评估及进展后的治疗TKI耐药评估及处理化疗和多代TKI在整体治疗中的地位如何更大化各种治疗的疗效获益TKI与化疗的联合新药与TKI和化疗的联合免疫疗法，PD-1免疫检查点抑制剂研究进展,总结,没有一份指南本身是非常完美的建议综合ASCO、NCCN、ESMO三份指南所覆盖的面从纯粹的以证据为基础(ASCO)到非常实际/务实(NCCN)的风格，甚至覆盖了很罕见的情形当选择某一指南作为指导时，应当思考治疗的需求和期望,谢 谢,
