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1、药品安全性检测 与风险管理 邵晓芬,内容提要,引言安全性监测与风险管理概述国外风险管理发展现状我国发展现状挑战,引言,安全性监测与风险管理,风险药品风险内涵,危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）,客观性,可变性,不确定性,普遍性,风险,效益,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,药品风险的来源,天然风险,人为风险,研发,生产,流通,使用,上市前研究局限性,病例少（Too few）,研究时间短（Too short）,试验对象年龄范围窄（Too medium-aged）,目的单纯（Too restricted）,用药条件控制较严（Too
2、homogeneous）,5 TOO,天然风险的起因,药品上市前研究的局限性；而这种局限性是客观存在的，是不能逾越的选择；导致我们并不能够在上市之初就可以全面的认识和把握药品的属性,上市前药品研究和开发的水平上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平上市后药品不良反应监测的水平上市后药品研究与评价的水平和管理水平科学发展的局限性各方的责任感、公众的认知,WHAT?,WHAT?,我国药品风险大事记,2006-5 齐二药事件亮菌甲素注射剂,2006-6 鱼腥草事件鱼腥草有关的注射剂,2008-6 博雅事件免疫球蛋白注射剂,2006-7 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂,2007-3 佰易事件血液制品（白
3、蛋白）注射剂,2007-7 华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）,2008-10 完达山事件刺五加注射液,药品质量问题,1.药品生产管理漏洞齐二药、安徽华源、上海华联2.基于成本考虑的系统误差低限投料、以次充好、停用关键设备3.药品监督管理政策、制度及其执行4.药品价格政策及其影响5.市场混乱,医疗机构常见药品安全性问题,储存,处方,操作,不遵守操作规程静脉给药速度过快临床用药监护意识不够,超适应症用药超剂量用药不合理给药间隔过多的联合用药禁忌用药,储存条件（低温、避光）,FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内,用于优化药品的效益/风险比的一个反复持续的管理过程。欧盟在欧盟人用药品风险管理制
4、度指南中提到药品风险管理是一系列的预警活动和干预,被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险,包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。,药品风险管理,FDA欧盟,药品风险管理,Q9,药品风险管理的最终目标是实现效益风险最优化。药品不良反应监测是最经济的药品上市后风险管理手段。,药物警戒（药品不良反应监测）,药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良事件(Adverse Drug event,ADE)是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系
5、。药品不良反应报告和监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,药物警戒（Pharmacovigilance）药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。-药物警戒的重要性：药品安全性监测 WHO（2002）药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。,上市后安全性监测（四期临床）,批准上市,药品的安全性评价贯穿于始终,药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测,药品停市区
6、间,R/B,T(时间),1.0,E（评价曲线）,0.0,上市前,上市后,药品上市区间,核心原则：基于产品风险/效益的综合评价。,理想：预先评估风险的性质、程度、发生条件、发展趋势，从而预置管理的机制、制度。,基本条件：足够的科学数据证明产品的质量均一性。,必然要求：真实世界产品使用的风险/效益可接受度,国外药品上市后风险管理发展,组织机构,新药办公室（OND）,药品监测流行病学办公室（OSE）,沟通、协作,美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。（FDAAA）,美国药品上市
7、后风险管理现状,法律法规、指导性文件,近年发展进程1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案(The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)。,2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于药品风险管理的3个最终指南。2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的食品药品监督管理局2007 修正法案（FDAAA），在该法案中，处方药使用者付费法案（P
8、DUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管”。2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（Prescription Drug User Fee Act(PDUFA)IV Drug Safety Five-Year Plan）。,主要法规和指导性文件,食品、药品和化妆品法（FDCA）在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础处方药申报者费用法案（PDUFA）PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA药品安全体系的现代化进程 食品药品监督管理局2007修正法案（FDAAA）限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（CFR)
9、,药物警戒规范与药物流行病学评估指南描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下,以降低药品已知风险为目标,运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。,案例分析,异维A酸 PPP（1998）SMRT（2002）RiskMAP(2004)iPLEDGE（2006）患者 签署知情同意书、注册登记、妊娠试验、用药期间和停药后一个月内有效避孕同时不能献血医生 注册登记并同
10、意遵守规定批发商、药房 注册登记并同意遵守规定强制培训、强制监测、上市后评价沙利度胺和来那度胺 那他珠单抗,欧盟,组织机构,欧洲药品局,人用药委员会,药物警戒工作组,负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理,法律法规,Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效EC726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统对公众发布药物安全信息对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等,欧盟人用药品风险管理指南整个生命周期均可要求提供 下述情况提
11、供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并申请上市许可时,也需提供,除非管理当局同意；（3）管理当局要求时,包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题。风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划,法律法规,人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH),Q9质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其
12、质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程,E2E药物警戒计划 E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3）管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警戒方法三个部分。,糖尿病药物国际风波,吡格列酮,罗格列酮,骨折,心血管事件,我国发展现状与挑战,药品不良反应监测工作发展历程及现状 法律法规 中华人民共和国药品管理法 第71条 国家实行药品不良反应报告制度 药品不良反应报告和监测管理办法 报告主体、报告要求,1989-1999 10个省目前 31个省+解放军中心+新疆建设
13、兵团+计生委中心,监测技术体系的完善,专业监测网络一直延伸到市、县:多数建立了市级以上相应的专业机构,病例报告数量,近年因安全性问题采取的措施,沟通发布信息通报（22期50；66期）修改说明书暂停使用撤市召回,信息通报,第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂）壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应 第二期（9个品种，1个中药）龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂）葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应,共22期,第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应第五期
14、（4个品种）2003年第六期（4个化学药，1类中药）2004年 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题第七期（2个品种，1个植物药）2004年 莪术油注射液的不良反应第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年 莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎第九期（2个品种，1个中药）2005年 警惕白蚀丸引起的肝损害第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血,第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引
15、起的肾源性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药第十六期（1个品种，中药）2008年 警惕壮骨关节丸引起的肝损害第十七期（1个品种，中药）2008年 关注痔血胶囊引起的肝损害,第十八期（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（1个品种）2009年 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕清开灵注射剂严重不良反应 第二十二期（2个品种）2009年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕双黄连注射剂的严重不良反应,挑战,道德方面技术方面管理方面社会认知方面,我愿尽余之能力与判断力所及，遵守为病家谋利益之信条!,谢谢！,
