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1、2005-05-09,物理科学与技术学院方 鹏 飞,材 料 科 学,2005-05-09,第七章 生物医用材料,第一节 生物医学材料的用途、基本特性及分类,2005-05-09,生物医学材料的定义,用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，亦称生物材料。,生物医用材料,诊断,现代诊断系统,治疗,修复、置换、增进组织器官功能,先进控制释放系统,通用生物医用材料组织工程生物医用材料,2005-05-09,生物医学材料的用途,替代损害的器官或组织，例如：人造心脏瓣膜、假牙、人工血管等；改善或恢复器官功能的材料，如：
2、隐型眼镜、心脏起搏器等；用于治疗过程，例如：介入性治疗血管内支架、用于血液透析的薄膜、药物载体与控释材料等。,人造牙齿,人造血管,人工心脏瓣膜,心脏起搏器,脊柱修复支架,2005-05-09,生物医学材料的研究内容,生物体生理环境、组织内容、器官生理功能及其替代方法。具有特种生理功能的生物医学材料的合成、改性、加工成型以及材料的特种生理功能与其结构关系。材料与生物体的细胞、组织、血液、体液、免疫、内分泌等生理系统的相互作用以及养活材料毒副作用的对策。材料灭菌、消毒、医用安全性评价方法与标准以及医用材料与制品生产管理与国家管理法规。,2005-05-09,生物医学材料的分类,按医用材料的来源分类
3、：天然生物材料、合成材料。按医用材料的性质分类：高分子材料、金属材料、无机非金属材料、天然生物材料。按医用材料在人体中的应用部位分类：硬组织材料、软组织材料、心血管材料、血液代用材料、分离透析材料。按医用材料使用要求分类：非植入性材料、植入性材料、血液接触性材料、降解和吸收性材料。,2005-05-09,对生物医学材料的基本要求,生物相容性化学稳定性力学条件其它要求,2005-05-09,生物相容性,对人体无毒、无刺激、无致畸、致敏、致突变或致癌作用；在体内不被排斥，无炎症，无慢性感染，种植体不致引起周围组织产生局部或全身性反应，最好能与骨形成化学结合，具有生物活性；无溶血、凝血反应等。,20
4、05-05-09,化学稳定性,耐体液侵蚀，不产生有害降解产物；不产生吸水膨润、软化变质；自身不变化。,2005-05-09,力学条件,足够的静态强度，如抗弯、抗压、拉伸、剪切等；具有适当的弹性模量和硬度；耐疲劳、摩擦、磨损、有润滑性能。,2005-05-09,其它要求,良好的空隙度，体液及软硬组织易于长入；易加工成形，使用操作方便；热稳定好，高温消毒不变质等性能。,第二节、生物医用材料市 场发展概况,全球生物医用材料市场,我国生物医学材料的生物医学工程产业的市场增长率高达 28(全球市场增长率20%),居全球之首。我国人工关节 替换年增长率高达30，远高于美国的4。-国家科技部资料,中国生物医
5、用材料市场,775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者-需要大量骨修复材料2000万心血管病患者-每年需要24万套人工心瓣膜肾衰患者-每年需要12万个肾透析器,全球生物医用材料细分市场发展,增长率26%,增长率45%,市场将达800亿美元,高速增长,高速增长,全球释药系统市场（单位：亿美元）,全球释药系统细分市场,13%,11%,12%,9%,9%,20%,2002年市场情况及预测年增长率,前缘战略咨询公司(FL)市场分析报告,中国13亿人口,2002年药品市场达140亿美元，按10%比例估算，其中释药市场为14亿美元。随着人民购买力提高，保健意识增强，今后国内药品市场每年将以5000万美
6、元幅度增加。,中国释药市场,我国生物材料和制品所占世界 市场份额不足1.5；产品技术水平处于初级阶段，且产品单一；同类产品与国外产品比，基本上属于仿制，自主知识产权较少；生物医用材料与制品70-80%要依靠进口；产业正处于起步阶段。,生物医用材料产业现状:,我国生物医用材料的产业化,我国有6,000多家制药企业，但总体上技术资源、资金力量都比不上西方制药企业，其中控制释放系统的企业仅有有限几家。我国企业的研发投入总体很少，无法与国际制药相比。我国的控释制剂以研发为主，产业化商品少，市场上基本为进口药品制剂。,药物控制释放产业现状:,产业发展方向,市场迅猛发展的需求通用生物医用材料，控制释放系统
7、，组织工程材料；加大研发力量，加强学科交叉，发展具有自主知识产权的技术与产品；加强产-学-研的结合。,第三节、通用生物医用材料,钛合金系列材料生物陶瓷复合化与生物活性化高分子生物材料仿生化和高性能化,3.1 金属生物医学材料,金属生物医用材料必须是一类生物惰性材料，除应具有良好的力学性能及相关的物理性质外，还必须具有优良的抗生理腐蚀性和组织相容性。已应用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金等三大类。它们主要用于骨和牙等硬组织修复和替换，心血管和软组织修复以及人工器官制造中的结构元件。,不锈钢,按显微组织的特点可分为奥氏体不锈钢、铁素体不锈钢、马氏不锈钢、沉淀硬化不锈钢等类型；铁
8、素体和马氏体不锈钢的主要成分是Fe、Cr、C；马氏体不锈钢的耐蚀性随含碳量的降低和含铬量的增加而提高，提高含碳量的增加而提高；目前铁素体和马氏体不锈钢用于医疗器械。,2005-05-09,奥氏体不锈钢的主加元素是Cr和Ni，具有高的塑性，易于加工变形制成各种型状，无磁性，韧性好；奥氏体不锈钢的生物相容性和综合力学性能较好，得到了大量应用；在骨科里用来制作各种人工关节和骨折内固定器；在口腔科常用于镶牙、矫正和牙根种植等各种器件的制作。,钴基合金,与不锈钢相比，钴基合金的钝化膜更稳定，耐蚀性更好，植入体内不会产生明显的组织反应；最先在口腔科得到应用的是铸造钴铬钼合金，20世纪30年代末又被用于制作
9、接骨板、骨钉等固定器械；20世纪50年代又成功地制成人工髋关节；20世纪60年代，为了提高钴基合金的力学性能，又研制出锻造钴铬钨镍合金和锻造钴铬钼合金，并应用于临床；为了改善钴基合金搞疲劳性能，于20世纪70年代又研制出锻造钴铬钼钨铁合金和具有多相组织的MP35N钴铬钼镍合金，并在临床中得到应用。,钛基合金,重金属元素离子如：Ni、Cr离子在人体组织内含量过高时，会对人体组织产生一定的毒性。纯钛与钛合金植入物很少与周围组织反应。采用钛基合金则有得于进一步提高植入金属材料的性能；Ti与氧反应形成的氧化膜致密稳定，有很好的钝化作用。因此，Ti合金具有很强的耐蚀性；Ti的密度小，比强度高，Ti合金的
10、强度可达到很高的水平；缺点：Ti合金的磨损与应力腐蚀较明显；总体上看，Ti合金对人体毒性小，密度小，弹性模量接近于天然骨，是较佳的金属生物医学材料。,3.2 生物陶瓷,陶瓷是经高温处理工艺所全成的无机非金属材料；其结构中包含着键结合力很大的离子键和共价键，所以它不仅具有良好的机械强度、硬度，而且在体内难溶解，不易腐蚀变质，热稳定性好，便于加热消毒，耐磨性能好，不易产生疲劳现象，满足种植学的要求；陶瓷成形容易，可以根据使用要求，制成各种形态和尺寸；随着加工装备及技术的进步，现在陶瓷的切削、研磨、抛光等已是成熟的工艺。,各类生物材料比较,根据生物陶瓷材料与生物体组织的疚，把它们可以分为三类：惰性生
11、物陶瓷。这种生物陶瓷在生物体内与组织几乎不发生反应或反应很小，例如氧化铝陶瓷和蓝宝石、碳、氧化锆陶瓷、氮化硅陶瓷等；活性生物陶瓷。在生理环境下与组织界面发生作用，形成化学键结合，系骨性结合。如羟基磷灰石等陶瓷及生物活性玻璃，生物活性微晶玻璃；可被吸收的生物降解陶瓷，这类陶瓷在生物体内可被逐渐降解，被骨组织吸收，是一种骨的重建材料，例如磷酸三钙等。,各种生物陶瓷在临床上有以下应用：,能承受负载的矫形材料，用在骨科、牙科及颌面上：Al2O3陶瓷、稳定ZrO2陶瓷、具有生物活性的表面涂层（生物活性玻璃、生物微晶玻璃）的相应材料等；种植齿、牙齿增高：Al2O3陶瓷、氟聚合物/金属基复合材料、生物活性玻
12、璃、自固化磷酸盐水泥和玻璃水泥、活性涂层材料等；耳鼻喉代用材料：Al2O3陶瓷、生物活性玻璃及生物活性微晶玻璃、磷酸盐陶瓷；人工肌键和韧带：PLA-碳纤维复合材料。,2005-05-09,人工心脏瓣膜：热解碳涂层（搞凝血，摩擦系数小）；可供组织长入的涂层（心血管、矫形、牙、额面修复），多用Al2O3陶瓷；骨的充填料。：磷酸钙及磷酸钙盐粉末或颗粒；脊椎外科：生物活性玻璃或生物活性玻璃陶瓷；眼：生物玻璃、羟基磷灰石。,惰性生物材料氧化铝陶瓷,视制造方法的不同，用于生物医学的氧化铝分为单晶氧化铝、多晶氧化铝和多孔氧化铝三种；就多晶氧化铝而言，只有高纯度（99.5%）、高密度（3.90g/cm3)、晶
13、粒细小且均匀（平均晶粒尺寸7m)的氧化铝陶瓷才能显示出Al2O3作为生物陶瓷的优越性，即优良的生物相容性、摩擦系数小、耐磨损、抗疲劳、耐腐蚀等特性；同多晶氧化铝陶瓷相比，单晶氧化铝陶瓷的力学性能更为突出，单晶氧化铝在C轴方向具有相当高的抗弯强度（1300GPa），因而临床上应用于负重大、耐磨要求高的部位，但其加工比较困难。,氧化铝也存在几个问题：1、与骨不发生化学结合，时间一长，与骨的固定会发生松驰；2、机械强度不十分高；3、杨氏模量过高（380 GPa）；4、摩擦系数、磨耗速度不低；采用多孔氧化铝则可较好的解决氧化铝陶瓷与骨头结合不好而使植入体固定，保证了植入物与骨头的良好结合。但这样会降低
14、陶瓷的机械强度，多孔氧化铝陶瓷的强度随空隙率的啬而急剧降低。因此，只能用于不负重或负重轻的部位；为改善多孔氧化铝陶瓷植入体的强度，可采用将金属与氧化铝复合的方法，在金属表面形成多孔性氧化铝薄层，这种复合材料既能保证强度、又能形成多孔性；空隙大小对骨长入十分重要，孔径为1040m时，只有组织长入，而没有骨质长入。当孔径在75100 m时，则连接组织长入。骨质完全长入的孔径为100200 m。,碳素材料,碳材料在1967年被开发并用做生物材料；碳素材料质轻而且具有良好的润滑性和抗疲劳特性，弹性模数与致密度与人骨的大致相同；碳材料的生物相容性好，特别是抗凝血性佳，与血细胞中的元素相容性极好，不影响血
15、浆中的蛋白质和酶的活性；碳素材料在人体内不发生反应和溶解，生物亲和良好，耐蚀，对人体组织的力学刺激小。,根据不同的生产工艺，可得到不同结构的碳素材料，主要的类型有三种：,玻璃碳材：是通过预先成型的因态聚合物使易挥发组分挥发掉而制得。材料的断面厚度一般小于7mm；热解碳（LTI碳）：是将甲烷、丙烷等碳氢化合物通入硫化床中，在10002400热解、沉淀而得。沉积层的厚度一般为1mm；低温气相沉积碳（ULTI碳）：是用电弧等离子体溅射或电子束源而制取的各向同性的碳薄膜，其膜厚度一般在1m左右；碳素材料是用于心血管系统修复的理想材料，缺点是机体内长期存在会发生碳离子扩散，对周围组织造成染色，但至今尚未
16、发现由此而引发的对机体的不良影响。,可吸收生物陶瓷,可吸收生物陶瓷植入人体后材料逐渐被吸收，同时新生骨逐渐长入而替代之；生物降解可吸收生物陶瓷在生物医学上的主要应用为脸部和额部的骨缺损、填补牙周的空洞，还可作为药物的载体；最早应用的生物降解材料是石膏，石膏的相容性虽好，但吸收速度太快，通常在新骨未长成就消耗殆尽而造成塌陷；目前广泛使用的生物降解陶瓷材料为-磷酸三钙，依据材料物理化学原理，控制-磷酸三钙的万分组成和微观结构，可以制备出不同降解速度的可吸收生物陶瓷材料。,生物活性陶瓷,包括各种生物活性玻璃及羟基磷灰石等磷酸盐材料；羟基磷灰石简称HA，因为HA占人体骨组成的70%80%，所以修复骨组
17、织HA较金属和聚合物具有更好的效果；HA植入骨组织后，通过外延生长和骨产生牢固的化学键结合，即骨性结合；在生物体中，与骨组织形成紧密的化学键结合层，这种键结合层能阻挡种植体材料被腐蚀，具有极好的耐久力抗疲劳性能。,生物活性玻璃陶瓷又称为生物活性微晶玻璃，这是一类含有磷灰石微晶相的陶瓷材料；这类材料能与自然骨形成化学键结合；生物活性玻璃陶瓷的制备工艺较简单，首先是通过混料和熔化得到均质玻璃熔体，然后根据对制品性能的要求选择不同的成型方式制成植入体如浇注成型法、粉末烧结法；在临床实践上，生物玻璃已成功地用于做听骨、胯骨、脊椎及骨的填充物；通过磷灰石层与骨的结合，是生物活性材料的本质。,可治疗癌症的
18、生物陶瓷,生物陶瓷不仅可用来替代损伤的组织，还可以通过原位杀死癌细胞，消除被损伤的组织使其康复，而不必切除受损害的组织；生物陶瓷的生物相容性与铁磁性，可作为治疗癌的热源；例如，由LiFe3O5和-Fe2O3与Al2O3-SiO2-P2O5玻璃体复合材料制得的高密度玻璃具有热磁性。将上述玻璃微珠注射在肿瘤的周围，并置于频率10kHz，磁场强度达500Oe的交变磁场中，通过磁滞损失，使肿瘤部位加热到43以上，达到有效治疗癌症，并且骨组织的功能和开头均得到恢复。,4.3 生物医用高分子材料,指用于生物体或治疗过程的高分子材料按来源可分为天然高分子材料和人工合成高分子材料优点：强度与硬度较低，可作为软
19、组织替代物；不发生生理腐蚀；制作上易于成型缺点：可能会因体液或血液中的多种离子、蛋白质和酶的作用而导致聚合物断链、降解；耐磨损、蠕变等性能也不如金属材料,用于人工器官和植入体的高分子材料,在医学上高分子材料不仅被用来修复人体损伤的组织和器官，恢复其功能，而且还可以用来制作人工器官来取代全部或部分功能；用医用高分子材料制成的人工心脏可在一定时间内代替自然心脏的功能，成为心脏移植前的一项过渡措施；人工肾可维持肾病患者几十年的生命；用有机玻璃修补损伤的颅骨已得到广泛采用；用高分子材料制的隐形眼镜片，既矫正了视力又美观方便。,医学上应用的部分高分子材料,人工关节,例如：德国产品 UHMWPE材料,IS
20、O5834-2ASTM F648可用为人工关节、人工骨骼植入人体极低的能耗,珊瑚骨修复材料,代表性通用生物医用材料产品及公司,第四节、组织工程用生物材料,组织和器官损伤或缺陷常规治疗:移植(人或异种移植)外科修复人工假体、机械装置,组织工程的方法,以天然、合成或半合成的组织和器官进行模仿，赋予其功能。,组织工程的位置,异体细胞异体组织,合成材料生体源材料,免疫隔离膜,自体细胞人工细胞外基质(ECMs)生长因子载体,器官移植,人工器官,杂化人工器官(生物),组织重建,置换外科重建外科,组织工程,再生医学,组织工程相关材料与技术,人工皮肤,Silastic-Epidermal,Membrane-D
21、ermal,Integra,治疗过程,Source:Integra LifeSciences Corporation,Source:Integra LifeSciences Corporation,双层人工皮肤Apligraf,组织工程人工骨缺损修复示意图,代表性组织工程产品及公司,第五节、先进控制释放载体材料,药物控制释放目的 使药物在需要时间和时间间隔内对需要剂量释放至所需部位，防止药物失活。,药物的控制释放体系,简称DDS，就是能够在固定的时间内，按照预定的方向向体内或体内某部位释放药物，并且在一段时间内使药物的浓度维持在一定的水平；药物释放的方式有多种常见的有储存器型DDS、基材型DD
22、S；储存器型DDS是将药物微粒包裹在高分子膜材里，药物微粒的大小可根据使用的目的调整，粒径可从微米到纳米；基材型DDS则是将药物包埋于高分子基材中，此时药物的释放速率和释放分布可通过基材的形状、药物在基材中的分布以及高分子材料的化学、物理和生物学特性控制。,2005-05-09,用于药物释放的高分子材料,常用的有水凝胶、生物降解聚合物、脂质体等常见的水凝胶有聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯醇、聚环氧乙烷或聚乙二醇等合成材料及一些天然水凝胶水凝胶的生物相容性好，孔隙分布可控，能实现深涨控制释放机理脂质体主要是由卵磷脂的壳富集组成的高度有序装配体在水中，脂质双分子膜闭合成装配体，形成脂质体，其结构与生体
23、膜类似。在脂质体内部，脂质分子的疏水性长链富集，可内包各种低极性物质；,在脂质体表面，脂质分子的亲水基富集。利用脂质双分子膜的外层和内层性质不同，可用来控释各种生理活性物质固脂质体可生物降解，易于制备，而且能负载许多脂质和水溶性药物，固脂质体是有效的药物载体,控制释放的生物活性物质,半衰期短、毒副作用大的药物蛋白质和多肽药物基因和疫苗,控释药物的剂型与技术,口服注射制剂植入制剂喷雾剂经皮给药粘膜贴剂,缓释技术靶向技术纳米技术智能控制释放,口服缓释片剂、胶囊,植入型药物缓释棒,靶向纳米微球,细胞表面受体靶向,脂质体抑制肿痛在体内生长(C.A.Nartchow et al.Targesome In
24、c.,USA),pH敏感型控释制剂,被动式经皮贴剂,代表性药物控释系统及公司,第六节、挑战与机遇,挑 战,市场：社会老龄化对生物医用材料的要求心血管、脑血管、癌症、艾滋病等的治疗常见病和传染性疾病的预防与治疗竞争：市场竞争、产业发展与高新技术及产品性价比技术：安全功能组织相容性,机 遇,国家的政策扶植国家科学、技术、产业发展的一个重点领域国家重点基础研究发展（973)计划、国家高技术研究发展计划（863）、科技攻关计划、星火计划、火炬计划、科技型中小企业技术创新基金、国家重点新产品计划；国家自然科学基金面上、重点与重大项目；国家计委高技术产业化新材料专项，国家工程中心；国家教育部科技基础项目。国家中长期规划的第8（人口与健康），13（战略高技术与高新技术产业化），14（基础科学）三个专题中均有生物医用材料领域相关内容。,策 略,学科交叉融合角度构思生物医用材料，形成学科交叉平台；增加开放度，加强国内外的合作；严格遵照SFDA生物医用材料的法规与标准；分阶段实施产品商品化，以缓减投入风险；传统中药与具有生物活性的生物医用材料结合，形成富有特色且具有自主知识产权的生物材料产业；加强产-学-研合作。,2005-05-09,再 见！,
