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1、控制生奶安全需要新思维-从奶和奶制品中的黄曲霉毒素谈起,上海奶协专家委员会 顾佳升奶牛场质量安全管理培训 2013-05-30 上海诺宝中心,提 纲,1 来源（略讲）2 毒性（略讲）3 监测（略讲）4 加工应对的局限性 5 构建生奶风险预警体系的必要性 6 行业结构转型,1.来源,由某些微生物，例如丝状真菌（filamentous fungi）、霉菌（mould）等，在生长繁殖过程中通过不同的代谢途径，例如多聚乙酰途径、氨基酸途径等，而产生的一类分子量不大、无抗原性的次级代谢产物，有的具有毒性（mycotoxin）（IFST,2009）。其中之一组，被称为黄曲霉毒素（Aflatoxins）其化
2、学结构均由二氢呋喃环和香豆素组成的衍生物，目前已分离鉴定出12种之多。一般认为前者多为毒物结构，与后者结合后能致癌。这些霉菌毒素常残留在微生物活动的寄主机体上，主要是植物和藻类。,4-羟基香豆素 呋喃,香豆酮,二氢呋喃环和香豆素组成的主要衍生物,B1 G1 M1,饲料由于生产和贮存不当，如谷物在生长、收获及后期的贮存过程中发霉，因此遭霉菌毒素污染时有发生（Smith IFST,2009）。,对霉菌毒素的关注始于20世纪60年代，当时在英格兰10万只火鸡突然发病死亡，究其原因是由黄曲霉（Aspergillus flavus）产生的有毒代谢物质，即黄曲霉毒素所致（Sargeant 等,1961）。
3、人们很快发现奶牛食用黄曲霉毒素污染的饲料后，可在牛奶中产生有毒的代谢产物（Allcroft 1963），即M1。,与牛乳有关的霉菌毒素,奶牛在食用了黄曲霉毒素、赭曲霉素、伏马菌素、T-2毒素、玉米赤霉烯酮、脱氧雪腐镰刀菌烯醇等霉菌毒素污染的饲料后，在乳汁中均可检测到相应的霉菌毒素（Diekman Cavret&Lecoeur,2006）。,与牛乳有关的霉菌毒素,除伏马菌素B1外，其他霉菌毒素可经牛体代谢而转化，如黄曲霉毒素B1转化为黄曲霉毒素为M1、赭曲霉素A转化为赭曲霉素-、玉米赤霉烯酮转化为-玉米赤霉烯醇、脱氧雪腐镰刀菌烯醇转化为环氧-脱氧雪腐镰刀菌烯醇，T-2毒素转化为HT-毒素等多种代
4、谢产物，代谢产物也一并分泌到乳汁中（Fink-Gremmels,2008）。,饲料被霉菌毒素污染是导致牛奶中含有霉菌毒素的主要来源，因此，牛奶中常见的霉菌毒素种类包括饲料中的原毒素及其经牛体的代谢产物。反刍动物具有瘤胃，瘤胃微生物可代谢一定数量的毒素，起到解毒的作用。体外研究表明，从瘤胃分离的溶纤维丁酸弧菌（B.fibrisolvens）菌株可以转化赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、脱氧雪腐镰刀菌烯醇等毒素，降低其毒性（Kiessling e等,1984;Westlake等,1987;Westlake等,1989）。,霉菌毒素在奶牛肠上皮、肝脏及肾脏内也发生生物转化，主要包括两个阶段的反应。第一阶段
5、包括还原、氧化及水解反应。微粒体的细胞色素P450和单加氧酶类包括黄素、前列腺素类合成酶、氨基氧化酶、醇脱氢酶是参与氧化反应的主要酶类。而还原反应参与的主要酶类是环氧水解酶类、乙醛脱氢酶类、酮脱氢酶类。,哺乳动物的组织和体液中含有大量的非特异性酯酶和水解外来分子的酰胺酶类都参与了第一阶段的反应（Galtier,1999）。第二阶段是第一阶段产生的分子的结合反应。这些反应降低毒素的毒性、提高毒素的水溶性、促进毒素分泌到奶、尿中，对动物起到保护的作用（Dominguez-Bello,1996）。这些聚合酶主要是微粒体葡糖醛酸基转移酶类、细胞溶质磺基转移酶类、甲基转移酶类、氨酰转移酶类、S-谷胱甘肽
6、转移酶类N-乙酰基转移酶类（Galtier,1999）。此外，还有部分未经转化的毒素也会分泌到奶中，毒素及其代谢物主要通过分泌囊泡以细胞滤过、被动跨膜扩散或主动运输等形式进入奶中（Yiannikouris&Jouany,2002）。,奶牛摄入黄曲霉毒素B1污染的饲料后，只有很少一部分的黄曲霉毒素B1被瘤胃微生物代谢，形成代谢产物羟基化黄曲霉毒素（aflatoxicol）。黄曲霉毒素B1的浓度为1.010.0 g/mL，少于10%的黄曲霉毒素B1可被瘤胃微生物代谢。在黄曲霉毒素B1浓度低于10.0 g/mL时，很多瘤胃细菌被抑制，影响瘤胃微生物的生长和代谢活性（Yiannikouris&Joua
7、ny,2002）。没有被瘤胃微生物代谢的毒素通过被动扩散进入消化道，在肝脏羟基化形成黄曲霉毒素M1（Kuilman等,2000）。黄曲霉毒素M1既可与葡糖醛酸结合，也可进入全身的循环系统，分泌到尿和乳中（Fink-Gremmels,2008）。,奶牛摄入黄曲霉毒素B1 48 h后，牛奶中检测到的黄曲霉毒素M1含量达到最大值，奶牛停止食用黄曲霉毒素B1 96 h后，奶中检测不到黄曲霉毒素M1（Whitlow等,2000）。一般认为黄曲霉毒素B1向M1转化的比例很高，但转化程度受多种营养和生理因素影响，如饲养模式、摄入率、消化率、牛体健康状况、肝脏生物转化能力、牛奶产量等。表明黄曲霉毒素的吸收率及
8、黄曲霉毒素M1向乳中的分泌，不同个体间、不同的时期、不同挤奶时间都存在差异。早期研究表明饲料中黄曲霉毒素B1向牛奶中黄曲霉毒素M1的转化率为12%（Van Egmond 1989）。后又发现，对于高产奶牛转化率可达到6.2%（Veldman 等,1992）。,2 毒性,黄曲霉毒素由黄曲霉菌（Aspergillus flavus）和寄生曲霉（Aspergillus parasiticus）产生。黄曲霉毒素具有强致癌性，其中黄曲霉毒素B1致癌性最强，1993年被IARC归为一类致癌物，黄曲霉毒素M1为二类致癌物，且二者均为对人类致癌物。此外，黄曲霉毒素还具有遗传毒性等。,急性毒性新生鸭对黄曲霉毒素
9、B1和M1都很敏感，半数致死量（Lethal Dose,LD50）为12-16 g/只，组织病理性学结果表明黄曲霉毒素M1与B1对肝的损伤相似，还造成肾小管坏死。自然受到黄曲霉毒素M1污染的牛奶比人为添加黄曲霉毒素M1对肝、肾损伤轻，说明机体对天然和人为添加黄曲霉毒素M1的生物利用率不同。此外，黄曲霉毒素B1和M1对新生鸭急性毒性的机制是相似的，如改变肝主质细胞、糙面内质网核糖体的解离、光面内质网增生等（van Egmond,1994;JECFA,2001）。,致癌性饲喂虹鳟含0、5.9、27 g/kg黄曲霉毒素M1、5.8 g/kg黄曲霉毒素B116个月。在5、8、12个月时有鱼死亡。三个处
10、理组及黄曲霉毒素B1对照组都观察到肝脏变性，但没有发现肿瘤及癌前变化。15个月时，饲喂5.8 g/kg黄曲霉毒素B1的处理组肝癌细胞发生率为13%，增生结节发生率为23%；饲喂27.3 g/kg黄曲霉毒素B1的处理组肝癌细胞发生率为2%，增生结节发生率为6%，可见黄曲霉毒素M1的致癌性低于黄曲霉毒素B1（Canton 等,1975;van Egmond,1994;JECFA,2001）。给刚断奶的Fischer小鼠每天饲喂25 g的合成黄曲霉毒素M1，每周5天，持续8周。另一组以相同频率、相同条件给天然黄曲霉毒素B1，M1处理组3%的小鼠形成肝细胞癌、28%肝损伤（瘤前病变）；B1处理组全部小
11、鼠形成肿瘤；无黄曲霉毒素添加的对照组没有显著的肝损伤。再一次证明黄曲霉毒素M1比黄曲霉毒素B1的致癌性低（van Egmond,1994;JECFA,2001）。,遗传毒性果蝇体内实验表明：黄曲霉毒素 B1和M1可诱导DAN损伤，据此认定其具有基因毒性（Shibahara等,1995;JECFA,2001）。另有研究表明：具有致畸作用，雄性幼体比雌性更为敏感。,3 监测,为了解牛奶中霉菌毒素的污染状况，掌握消费者通过牛奶摄入的霉菌毒素的剂量，确保人们的健康，很多国家政府及科研机构对牛奶中的霉菌毒素进行监测，就目前来看，主要监测的仍是具有限量值的且对人类有致癌性的黄曲霉毒素M1。以及在牛奶中常见
12、且对人类可能有致癌性的赭曲霉毒素A。,黄曲霉毒素的主要理化性质,黄曲霉毒素M1具有较强的发射荧光特性，因此通过肉眼比较定性或者半定量的TLC(薄层层析)法检测方法得到广泛应用（Lin 等1998;Krska 等,2007;Cigic NZFSA,2010）。近年来，亚洲的阿联酋、伊朗、科威特、日本、泰国、印度尼西亚、中国；欧洲的法国、葡萄牙、意大利、英国、阿尔巴尼亚；美洲的阿根廷、巴西及大洋洲的新西兰都有在生乳中监测黄曲霉毒素M1的报道，主要采用的检测方法为HPLC法和ELISA（酶联免疫吸附测试）法。,各国的限量有所不同，其中亚洲以0.5 g/L为主，欧洲以0.05 g/L为主。就监测结果来
13、看，除意大利和新西兰没有检测到阳性样品外，其他各国的生乳中均有不同程度黄曲霉毒素M1的检出，以两个代表限量为界限对各国阳性样品中黄曲霉毒素M1的含量进行比较分析，日本、英国、法国、葡萄牙、阿根廷的阳性样品中黄曲霉毒素M1的含量均在0.05 g/L之内；伊朗、阿联酋、科威特、中国的阳性样品超0.05 g/L，但在0.5 g/L之内；而泰国、印度尼西亚、阿尔巴尼及巴西的阳性样品甚至超出0.5 g/L的限量。就全球范围来看，我国生乳中黄曲霉毒素M1的污染属于中等水平。,4 加工应对的局限性,食品加工技术对消除黄曲霉毒素的毒性缺乏有效方法。包括对多种兽药残留物、农药残留物、以及多种细菌的有毒代谢产物等
14、危害因素，现在的乳品加工业均束手无策无能为力。因此乳品工业还不得不依赖源头的良好生产过程，“牧场是第一车间”的断论，至今还是一句颠扑不破的经典名言。,牧场是第一车间,奶牛，自在地生活在它的食物链上，才能活得健康。饲料的地位然后，人类才能获得健康的奶类资源。人类属于地球上进化程度最高的哺乳动物纲，在5千多种哺乳动物中是进化程度最高的一种。历史的选择：作为人类食物资源利用的动物奶汁，均出自反刍动物。草食的反刍动物虽然与我们人类同属哺乳动物纲，具有相近的基因血缘，但与灵长类等动物相比，基因血缘又相去甚远。坎贝尔教授警示的意义：人类必须合理利用牛奶。牛奶，营养性能良好，同时又具有极低的意外风险,牛吃柴
15、草鸭吃谷,毋庸置疑，任何生命个体的存在，都需要合理的食物资源维系。奶牛也是如此，需要善待！而食物中的营养成分都是地球上各种生命基因的复制品。由此形成了大自然的“食物链”结构。宏观表现为“弱肉强食”，微观表现为“生理功能”。“弱肉强食”之后，食物的利用过程，本质上是各物种基因在生命运动过程中生死博弈的继续。是生命个体与所摄入的食物之间相互作用的协同性和差异性的对立统一。,4.1 正视单纯提高杀菌温度的不良后果,黄曲霉毒素的裂解发生在高于熔点的温度之下。但是此时牛奶的“美拉德反应”过于严重并且不可避免将导致其它致癌物生成。注意：国外教科书中“对热敏感的营养物质损失”的经典表述，自1970年代起已经
16、改写为“防止热伤害”了。热处理工艺所运用的两个基本规律 杀菌的对数规律D值和化学反应的速度规律V值 控制成品的生物性危害和化学性危害的对立统一,4.2 生奶在乳品安全质量控制中的特殊地位,国家乳品安全标准中的最大风险载体 所有的乳品成品标准：有限的控制指标和有限的风险责任，带有一个收口即 对“原料奶要求”：生乳应符合GB 19301的要求。只有生乳一个标准：有限的控制指标和无限的风险责任，因为附有一个开口的要求：“农药残留限量和兽药残留限量”必须“符合国家有关规定和公告”。类别数量是如此之多：检验数量超越了目前依赖”检验监管体系”的掌控范畴。而且检验方法严重滞后。生乳标准实际上是一个开放的指标
17、体系 奶农承担着无限责任,5 构建生奶风险预警体系的必要性,就生乳的霉菌毒素来看，由于其种类、转化等受到饲料、地区的影响因素较多，简单引用国外的数据，不能代表我国的实际情况，不利于我们对牛奶中霉菌毒素的控制。尽管我国制定了牛奶中黄曲霉毒素M1的限量，但对全国范围内牛奶中黄曲霉毒素M1的监测并不多。目前，我国国民对牛奶的消费量越来越大，牛奶的安全与国民的健康密切相关。应根据我国地域特点、奶牛饲养的实际情况等客观因素，对我国常见的污染饲料的霉菌毒素展开饲料向牛奶中转化的研究等。同时要进行全国范围内牛奶中M1的风险监测，掌握牛奶中M1的污染状况，从源头控制霉菌毒素的污染，保证牛奶及其制品的安全。,“
18、检验把关”传统思维的局限性,应对抽检的误区监督部门的抽检和生产企业的应对策略 由于长期缺乏过程控制的理念，惯性思维驱使企业采用“批批检验”的“应激”方法来应对，混淆了型式检验（type inspection）和常规检 验（routine inspection）的差异；理论上似乎可行但实际上无法操作。“型式检验”的常规化趋势使奶农不堪重负,构建风险预警体系的基础不只是对产品的监测,而是对生产过程可靠性的验证 产品质量是生产制造出来的，不是检验出来的。在预警体系中，检验的目的不是为了产品的最后“把关”。“验证”的对象是生产过程中某类操作的可靠性,TQC,预警所使用的工具是特定危害发生的“概率”风险
19、f（概率，影响，危害）传统的TQC转向现代的HACCP 全面 区域 重点 关键 风险管理的可行性和有效性，首先取决于对“危害发生概率”的把握，以降低监管成本。,国家安全标准体系的局限性 唯一具有“强制执行法定地位”的国家食品安全标准，它只是一个产品需要满足的最低要求，所以消费者必然天天挣扎在生死线上，政府也难免疲于奔命，到处救火。需要思考的问题是，其对应物即其他的配套标准，究竟是“不具有强制性”呢，还是“具有有条件的强制性”？如何把握“有条件”？,判定标准的设计 不同的目的需要设计不同的指标体系，即与国家标准配套的其他标准。其特征是级别低于国家食品安全标准，但要求高于国家食品安全标准。其作用之
20、一是：针对某一操作的可靠性，界定临界控制点（即CCP，提前量阈值，），获取危害爆发的概率；只有略高于生死线，才能发预警。关键是如何确立配套标准和“有条件强制性”的社会地位发挥社会第三方组织的作用,预警体系的构建,分散的奶源生产基地和集中的风险情报交流网如在一定范围里达成共识并协商一致，则在此范围内的配套标准就具有了“有条件的强制性”。社会检验系统的缺位,探讨,1979年6月五届人大二次会议第1840号提案“建议为婴儿生产代乳食品”，对我国乳品工业具有重要意义。因为它拉开了我国乳品业向社会正式提供“乳基”婴儿配方奶粉的序幕，结束了我国奶业此前只承担向社会提供“全脂奶粉”供喂养婴儿责任的历史。此前
21、我国按标准生产的“婴儿代乳食品”都是“豆基”、“米基”型，没有“乳基”的。我国婴儿奶粉历史上的三次危机：1987年“亚硝酸盐”；2004年“大头娃娃”；2008年“三聚氰胺”。企业普遍陷入道德困境无疑表明系统性偏差的存在,难以结束的结束语：行业结构转型,实现“奶业一体化”转型的三条路：一是奶企建设自有的奶源基地，实现生产加工销售“一体化”；二是有奶源基地的奶农自己建加工厂，同样可以实现生产加工销售“一体化”。如果以上两种方式都做不到，那就由政府来定价。有了合适的奶价奶农的利益就会得到保障，奶农和乳企结成一个都能获得合适利润的利益共同体。,关注：18大提出的新思路,发展家庭农场家庭牧场牧场规模化
22、概念的异化饲料田和奶牛农民合作化牛奶和奶制品奶制品和合成奶制品工厂规模化概念的异化,附件：设计前冷链的技术基础,乳房内初始细菌 的分布（个/毫升）101 102 103,附件：设计前冷链的技术基础,生奶的自然抑菌性能（germicidal action）,附件：前冷链技术基础的制约性,收奶半径工厂规模加工工艺技术 杀菌的对数规律和化学反应的加速度规律 对应的是生物性危害和化学性危害的控制平衡 全球的经验证明：奶源具有极强的区域性，乳品工业不是一个高度集中的行业。,一个值得关注的现象：爬坡顶,我国奶牛养殖业脆弱性的呈现,一个值得注意的现象：乳原料的多样化,1999年版国家标准GB 5408.1巴
23、氏杀菌乳在取代原1985版消毒牛乳的同时，也取消了其中的附录A生鲜牛乳的一般技术要求，即分级使用原料乳的一般技术规定；新设立的GB 5408.2灭菌乳规定允许使用复原乳为原料。此后颁布的国家标准中，除了巴氏杀菌乳（GB5408.1）一个产品还坚持规定只能使用生奶外，所有其它乳制品都允许同时使用生奶和乳制品为原料了，在很大程度上扩大了进口奶源的使用范围。,乳原料的多样化和养殖业的脆弱性,进口乳制品折算为生奶产量的比率，从2007年的5%，迅速攀升到了2011年的16%我国奶畜养殖业的脆弱性，与乳品加工业不在同一层次上。因为我国乳品加工业的乳原料是允许多样化的：milk product和compo
24、site milk product 同时同地位并存。我国奶畜养殖业脆弱性的根子,且看：新西兰主导的乳品CAC国际标准,脱脂奶粉热处理强度分级标准,乳制品作为乳原料使用的规定,利用牛奶的基本方案1液态奶类产品为主的产品组合,利用牛奶的基本方案2奶油类产品为主的产品组合,利用牛奶的基本方案3奶酪类产品为主的产品组合,利用牛奶的基本方案：小结,就世界各地的乳品工业来看，奶源紧缺的地区不得不以液态奶产品为主并辅以奶粉制造即采用第一方案。值得关注的是辅助产品奶粉的主要用途是平抑奶牛生产的高峰和低谷，即作为储备奶源，在奶产量处于低谷时供复原后制造液态奶；奶源比较丰富的地区多以奶油产品为主常辅以干酪素、乳糖
25、等副产品的制造，即采用第二方案；奶源富裕的地区常以奶酪产品为主并辅以乳清制造，即采用第三方案。显然这三种基本利用方案之所以得以形成并得以流行，是与该地区的资源分布和社会消费水平相联系的。当然存在特例。如奶源非常富裕但本地消费能力非常有限的地区，其产品组合的选择需要迎合国际市场的需求。制造适宜于出口的产品，目前多以保质期长的高附加值产品（如奶油、奶酪等）和运输成本低廉的干燥粉状产品（如奶粉、乳清粉等）为主。,我国本土奶牛养殖业的生存底线,我们必须清醒地看到，我国利用牛奶的方案始终没有超越以液态奶利用为主的初级产品组合模式，而且一时还难以走出需要依托进口相当数量的奶制品，来补充满足社会需求的一个发
26、展过程之中。实际上存在着一条底线：与进口乳原料所保留的活性乳蛋白成分相比，“不低于”即是我国奶业脆弱性的底线。,我国本土奶牛养殖业的出路,经历了2008年“三聚氰胺”事件之后，目前将牛奶的生产和牛奶的加工乃至牛奶的消费三者视作为一体化的新趋势开始显现，并成为我国奶业转型期发展的一个显著特征了。2010年我国颁布了有史以来第一个“调制乳”国家标准，与国际标准中的“复合乳”初步接轨。但仅限于液态奶制品，而且缺乏有效监管。在此之前，我们采用的是从原料着手，对使用奶粉等奶制品经过复原制得的产品，以行政法令的形式要求在标签上标注“复原”字样并配套检验方法加以鉴别。我国台湾地区也是从原料着手采取标签标识的
27、办法加以管理的，不过他们标识的对象是生奶，即所谓“鲜奶标章”。并辅助采用检验牛奶中乳铁蛋白的含量，来判断巴氏杀菌奶产品经历的真实热处理强度。i原因：68-78十年悬赏百万元开发“复原奶”检验技术未果，改从“鲜奶标章”方案获得成功。i 台湾，農政與農情，第186期，實施鮮乳標章對台灣乳業的影響,唯一求生之道是提供优质乳,我国奶业振兴面临两个主要难题，一是质量安全水平不高，导致消费信心不足；二是奶业链利益分配失衡，导致奶农效益偏低。有一个途径能够同时解决这两个难题，就是实施“优质乳工程”。王加启研究员提出“优质乳是奶业发展的唯一方向”提高乳蛋白及其活性成分含量的奶牛营养调控技术活性乳蛋白成分是当前提高牛奶营养品质的重要研究领域防止“熱伤害”牛奶的活性成分,小结,生奶在乳品安全质量控制中的特殊地位“检验把关”传统思维的局限性国家食品安全标准体系的局限性本土奶畜的生存底线 行业结构转型的必要性概念1：牧场规模化概念2：工厂规模化核心：奶农“责权利”的统一,55,谢谢各位倾听，恭请提出宝贵意见！上海奶业行业协会专家委员会 中国奶业协会乳品工业委员会 顾佳升,
