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1、第四章 放射的生物效应,3.电离辐射的生物效应,一、电离辐射对靶细胞的损伤,二、电离辐射致突变及致癌效应,三、电离辐射对染色体的损伤,四、辐射对组织和器官的作用,五、电离损伤的分子水平作用,第四章 放射的生物效应,一、电离辐射对靶细胞的损伤,各类细胞对辐射的敏感性不一致.不断生长、增殖、自我更新的细胞群对辐射敏感,分化成熟的细胞对辐射具有高度耐受性,淋巴细胞例外,它分化成熟,但属于高度敏感细胞.造血细胞、生殖细胞、肠上皮细胞等高敏;膀胱、食道等上皮细胞较敏;结缔组织、内皮细胞等中敏;而肌细胞、神经节细胞、成熟的软骨和骨细胞低敏。,(一)细胞的辐射敏感性,第四章 放射的生物效应,一、电离辐射对靶
2、细胞的损伤,有增殖能力的哺乳动物细胞受一定照射,一部分丧失增殖能力,体外培养时不能形成细胞团;另一部分“活存”细胞仍保持增殖能力,体外培养时形成细胞团.“活存”细胞百分率随照射剂量增加而降低.,(二)剂量活存曲线,Dq,D0,细胞存活百分数,Gy,第四章 放射的生物效应,一、电离辐射对靶细胞的损伤,细胞受到亚致死剂量照射后,主要表现为有丝分裂延迟,损伤轻重取决于照射时细胞所处的周期阶段.不同阶段的辐射敏感性不同.处于M期的细胞受照射很敏感,可引起细胞即刻死亡或染色体畸变.G1期早期对辐射不敏感,后期则较敏感,周期较长的细胞在G1期受照射可能发生G1抑制,延迟进入S期.S前期也较敏感,受照可使D
3、NA合成速度变慢,细胞延迟进入G2期.G2期是对辐射极敏感的阶段,处于此期即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和RNA合成障碍引起长时间分裂延迟,也称“G2阻断”。,(三)细胞周期的变化,第四章 放射的生物效应,一、电离辐射对靶细胞的损伤,电离辐射作用于机体,经过原初的物化变化和生物大分子损伤阶段,进而发展到细胞的损伤,包括细胞死亡、有丝分裂延迟或抑制等.电离辐射所致哺乳类动物细胞的“死亡”有3种：,1.数百Gy照射可使细胞的蛋白质凝固立即死亡,2.数十Gy大剂量照射使细胞立即终止代谢活动 间期死亡,3.几Gy照射可使增殖性强的细胞丧失继续增殖的 能力生殖死亡或分裂死亡,(四)细胞死亡,第四章
4、放射的生物效应,一、电离辐射对靶细胞的损伤,细胞接受辐射能量后所引起的损伤不足以使细胞致死,若给予足够的时间,则细胞有可能对损伤进行修复,即亚致死损伤修复SLDR.照射后细胞暂未死亡,但如不进行干预,细胞将会发生死亡,如果改变细胞所处状态,将其放在不利于分裂的环境中,则受损伤细胞可得到修复而免于死亡,此称为潜在致死损伤修复PLDR。,(五)细胞损伤后的修复,第四章 放射的生物效应,二、电离辐射致突变及致癌效应,辐射致癌是指受照后发生与所受照病因学联系的恶性肿瘤,是照射后重要的远期效应之一,包括实体瘤诱发、白血病、骨肉瘤和淋巴肉瘤等,属随机效应.,辐射致突变和致癌效应都是以遗传物质的改变为基础,
5、是辐射防护中2项最重要的辐射随机效应.,第四章 放射的生物效应,1.电离辐射致突变效应,二、电离辐射致突变及致癌效应,电离辐射引起遗传物质的变化不仅有点突变(即指遗传密码的改变),而且染色体结构也变化.染色体由DNA和蛋白质组成,具有两方面重要功能:一是保持基因顺序,二是保证遗传物质在子细胞中的适当分配.这两方面变化都会引起细胞遗传特性的改变.,第四章 放射的生物效应,2.电离辐射致癌效应,二、电离辐射致突变及致癌效应,电离辐射使癌症发病率增高,其致癌效应在人体细胞和动物细胞实验都已证实.但辐射引起细胞恶性转移机制尚未完全弄清.辐射可以是致癌的始动因子,也可是促进因子.对前者研究表明,电离辐射
6、对DNA的损伤可能是细胞恶性转化的重要机制,这与化学致癌剂的恶性转化效应研究一致.但恶性转化并不等同癌症,不论癌症起因于一个还是一群突变细胞,发展往往需要促进因子的作用,比如催乳素仅需小剂量照射就能引起乳腺癌.,第四章 放射的生物效应,3.电离辐射致癌的剂量效应曲线,二、电离辐射致突变及致癌效应,1 2 3 4 5 6 7 Gy,白血病发生率%,小剂量肿瘤诱发占优势；大剂量癌变细胞灭活占优；顶峰二者持平,第四章 放射的生物效应,4.电离辐射致癌的潜伏期,二、电离辐射致突变及致癌效应,表3：辐射诱发人体恶性肿瘤的潜伏期（年）,第四章 放射的生物效应,5.影响电离辐射致的主要因素,二、电离辐射致突
7、变及致癌效应,（1）敏感性因素,（2）年龄因素,（3）性别因素,（4）其他因素,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,人类体细胞染色体对辐射非常敏感，即使剂量低于0.01Gy,也能观察到染色体畸变,而且随剂量线性增加.在一定条件下,依据染色体畸变率可估算受照者所受剂量.故在辐射防护中,染色体畸变可用做生物剂量指示计.,染色体是遗传物质的重要载体,主要由DNA和蛋白质组成.在细胞分裂时,用碱性染料染色呈丝状或棒状小体.,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,每一物种染色体的形态和数目是恒定的.进行有性繁殖的生物,体细胞的染色体一般含有2个染色体组,称二倍体(2n).成
8、熟的生殖细胞中,精细胞和成熟的卵子由于减数分裂,只含一个染色体组,称单倍体(n),成熟卵受精成受精卵时,染色体恢复二倍体数.,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,电离辐射诱发染色体畸变的意义目前受到广泛重视.新的辐射效应“靶子”学说,正是以染色体损伤为基础的.细胞死亡、辐射致癌效应、辐射遗传危害都被看作是细胞染色体和在染色体上基因突变的结果.这种新理论趋向把辐射损伤的根本原理,归结为染色体损害一元论解释.,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,辐射诱发染色体畸变主要为结构和数目改变.数目改变包括“多倍体”和“非整倍体”.结构的改变最初是断裂,结果有原位愈合、缺失并
9、游离断片、断端交叉重接三个结局.,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,电离辐射可诱发生殖细胞的染色体畸变,也可诱发体细胞的染色体畸变.从潜在危机考虑,生殖细胞的染色体畸变具有更重要的意义.实验结果表明,辐射可诱发精原细胞易位,剂量越大易位率越高.人类某些常染色体的部分丢失除导致子代身体和智力的严重缺陷外,通常是致命的.在自发性流产和死胎中,染色体异常的发病率显著.,第四章 放射的生物效应,三、电离辐射对染色体的损伤,体细胞染色体畸变的意义主要着眼于它和各个疾病之间的关系,包括代谢缺陷、细胞死亡、寿命缩短以及免疫缺陷等.其中最引人注目的是肿瘤与畸变的关系.凡能诱发恶性肿瘤的各种射
10、线也能诱发染色体畸变,而且在许多肿瘤研究中畸变可深入到染色体和亚染色体水平.目前已明确肿瘤细胞均有染色体异常或基因结构和表达的异常.深入机制还有待进一步研究.目前有人提出了原发畸变和即发畸变的概念,用以解释肿瘤染色体复杂性多样性和癌变中的意义.,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,电离辐射作用于机体后,出现形态变化最早的是造血系统.造血系统包括造血干细胞、造血微环境和造血刺激因子.辐射对造血器官损伤主要是抑制或破坏造血干细胞和增殖池细胞的增殖能力.辐射敏感组织,电离辐射主要是破坏或抑制造血细胞的增殖能力,干细胞和幼稚血细胞的增殖活动受射线抑制破坏,引起间期死亡或生殖死亡,因而增
11、殖池的细胞数目大幅减少.这是照射后造血细胞严重缺乏的主要原因。,(一)造血器官,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,造血器官各类细胞辐射敏感程度不同.淋巴细胞幼红细胞幼单核细胞幼粒细胞巨核细胞 各成熟血细胞网状内皮细胞和脂肪细胞.辐射对机体损伤的主要征候是出血,发生时间、部位和严重程度及对机体影响都有一定规律,称电离辐射出血综合症.典型急性放射病出血主要在皮肤和黏膜,严重程度与照射剂量成正比.严重病人出血可遍及全身,最终导致贫血.电离辐射致出血综合症主要病变是凝血功能障碍.最后诱发再生障碍性贫血,骨髓纤维化和白血病.,(一)造血器官,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官
12、的作用,胃肠道也是辐射敏感器官之一,尤以小肠最敏感,胃和结肠次之.辐射对胃肠道影响是多方面的,最显著的是受照后早期恶心呕吐、腹泻及小肠黏膜上皮的损伤.辐射对胃肠道的运动、吸收、分泌功能也有影响,如胃排空延迟,胃酸分泌减少;早期小肠收缩和张力增高,分泌亢进,肠激酶活力增强,但吸收功能降低.,(二)胃肠道,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,电离辐射对免疫系统的作用是放射损伤救治的关键环节,受大剂量照射的人在造血障碍的同时免疫系统的功能也严重低下.表现为免疫活性细胞数目减少,抗体形成抑制或紊乱,细胞因子网络调节失常.这种异常可持续数月数十年,且使病人处于对细菌、病毒等病原体,和其他
13、损伤因子的高敏状态.因此,辐射引起的免疫系统效应,愈来愈受到重视.,(三)免疫系统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,系统总体上对电离辐射十分敏感,但不同组织、不同细胞成分和不同免疫反应的辐射敏感性有明显差异.中枢免疫器官(骨髓、胸腺、泪囊器官)和外周免疫器官(淋巴结、脾脏)都是辐射敏感器官,照射后对液体免疫和器官免疫都有影响.但液体免疫较器官免疫敏感性高。大量照射后胸腺、脾脏和淋巴结均萎缩,但程度不同:胸腺发生双相变化(大小和重量24h最小,12日恢复,20日在下降,后缓慢恢复);脾脏轻于胸腺(70%淋巴细胞);淋巴结局部照射后再生迅速,全身照射恢复慢于脾脏。,(三)免疫系
14、统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,急性全身照射对免疫功能影响取决于照射剂量.一般0.5Gy以上即可显示辐射对免疫的抑制作用,半数致死量以上的照射后出现免疫功能的全面抑制.并发感染是急性放射病死亡的重要原因之一.受照机体的并发感染主要是体内致病菌引起的内源性感染:电离辐射使外周血细胞数极度下降,机体的免疫系统高度抑制,丧失对外界的抗病能力,使病原微生物繁殖和入侵,致病作用增强.,(三)免疫系统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,慢性低剂量全身照射对免疫功能影响取决于每次照射剂量、照射量率和累积剂量以及生物种类和观察的免疫学参数.小量值会出现免疫刺激效应;反
15、之可引起免疫抑制效应(介入放射人员血液免疫学指标有抑制).分析辐射致免疫功能远期效应,应注意2种可能性:一是辐射损伤恢复时,免疫系统功能也恢复,但随后的老龄化过程加速,因此生命晚期机体免疫力低于同龄个体;二是某些情况下,辐射损伤后免役系统并未完全恢复,并随年龄增长进一步衰退.两情况目前尚难完全区别.,(三)免疫系统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,就形态而言神经细胞对辐射不敏感,需很大剂量才能引起间期死亡.在亚致死量和致死量照射后,高级神经的活动出现先兴奋而后抑制,最后恢复的变化.各阶段长短和照射剂量有关,较小剂量时,兴奋期较长,或不出现抑制;剂量较大时,则兴奋期短,较快转
16、入抑制期.自主神经系统相似,照射后初期丘脑下部生物电增强,兴奋性增高,神经分泌核的分泌增强.,(四)神经内分泌系统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,内分泌腺除性腺外形态上对辐射也不敏感.在致死量照射后,垂体、肾上腺、甲状腺等功能都出现初期增强,分泌增多,随后功能降低.损伤的极期肾上腺功能可再次升高.低剂量率慢照射时,肾上腺皮质功能常降低,血浆皮质醇含量和尿中17-烃类固醇排除量减少.,(四)神经内分泌系统,第四章 放射的生物效应,四、辐射对组织和器官的作用,心脏对辐射的敏感性较低，小血管和毛细血管对辐射较敏感,照射后早期即有毛细血管扩张，短暂的血流加速后，即出现血流缓慢。临
17、床可见皮肤充血、红斑等。,(五)心血管系统,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(一).电离辐射对生物大分子的作用,生物分子的损伤是一切辐射生物效应的物质基础.生物分子损伤与自由基生成密切相关.所谓自由基是指一些独立存在的,带有多个不成对电子的原子、分子、基团或离子.自由基最大的特点是寿命短而化学性质异常活跃.比如OH(氢氧自由基)的平均寿命是 10-9 10-8s,生物分子自由基也多在10-6 10-4s之间.,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(一).电离辐射对生物大分子的作用,1.辐射对生物大分子作用方式,直接作用 电离辐射直接引起靶分子电离和激发而发生
18、物理化学变化,造成结构和功能损伤的过程.间接作用 电离辐射作用于生物分子的周围介质(主要是水)生成水解自由基,这些自由基再作用于生物分子发生物理化学变化,如生成生物分子自由基(次级自由基),造成结构和功能损伤的过程.,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(一).电离辐射对生物大分子的作用,2.生物分子的损伤与修复,生物分子自由基生成后迅速起化学反应,两个自由基不配对电子互相配对,或是不配对电子转移给另一个分子,造成化学键的变化,引起生物分子破坏.自由基反应能不断生成新自由基,继续与原反应物起反应,形成连锁反应,使生物分子损伤的数量不断扩大,直到出现歧化反应,生成两个稳定分子.,
19、第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(一).电离辐射对生物大分子的作用,2.生物分子的损伤与修复,被损伤的生物分子,可以通过各种方式进行修复.在自由基反应阶段若介质中存在能供氧的分子,如含巯基化合物,则生物分子自由基可被修复.在有O2的情况下,生物分子自由基可被氧化成 超氧自由基而难以修复.,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(二).电离辐射对DNA的作用,1.DNA分子损伤 辐射生物效应可造成DNA分子的碱基变化,使碱基环破坏、碱基脱落丢失、碱基替代或形成嘧啶二聚体等,导致DNA链断裂和DNA交联等变化.DNA链断裂是辐射损伤主要形式.DNA分子受损伤后,在
20、碱基之间或碱基与蛋白质间形成了共价键,发生 DNA-DNA交联,DNA-蛋白质交联,即DNA交联.,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(二).电离辐射对DNA的作用,2.DNA合成抑制 DNA合成抑制是敏感的辐射生物效应指标。照射后DNA合成抑制与合成DNA所需的4种脱氧核苷酸形成障碍、酶活力受抑制、DNA模板损伤、启动和调控DNA合成的复制子减少及能量障碍等均有关。,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(二).电离辐射对DNA的作用,3.DNA分解增强 在DNA合成抑制的同时，分解代谢明显增强。原因可能是辐射破坏了溶酶体和细胞核的膜结构,DNA酶释放直接与D
21、NA接触,增加了DNA的降解.在一定剂量范围内,降解的程度确定于照射剂量.照射后尿中的DNA代谢产物排出量明显增多。,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(三).电离辐射对蛋白质和酶的作用,1.分子破坏,蛋白质和酶分子在照射后可发生结构的破坏,包括肽键电离、断裂,巯基氧化,二硫键还原,旁侧羟基被氧化等,从而导致蛋白分子功能的改变。,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(三).电离辐射对蛋白质和酶的作用,2.对合成的影响,辐射对蛋白质生物合成的影响较复杂,可被激活,也可被抑制,有的呈双向变化,即先抑制后增强.但在血清蛋白方面,照射后血清白蛋白和球蛋白含量,和球蛋白含量,因而蛋白质净合成量。,第四章 放射的生物效应,五、电离损伤的分子水平作用,(三).电离辐射对蛋白质和酶的作用,3.分解代谢增强,照射后蛋白质分解代谢增强是非常显著的,主要是许多蛋白质水解酶活力增强.比如照射后由于溶酶体被破坏,组织蛋白酶释放,活力明显增加,促使细胞内和细胞外蛋白质分解增强.同时,照射后肌体摄取食物减少,加剧了蛋白质分解代谢,释放出大量游离氨基酸.一部分生糖氨基酸通过作用转化成葡萄糖,一部分代谢尿素或其它非蛋白氮,整个机体处于负氮平衡状态.,
