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1、第三章 机体对药物的作用 药动学,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程药物消除指代谢变化过程(生物转化或药物的代谢)及排泄 一、药物的跨膜转运 生物膜是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等的总称。膜的结构是以流动的脂质双分子层为基架。其中镶嵌着表在蛋白和内在蛋白。,（一）被动转运指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，不需消耗ATP，只能顺浓度差转运膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）分子量的大小药物极性高低在脂质中的相对可溶性和膜的通透性1.简单扩散 又称脂溶
2、扩散 多数药物是弱有机酸或弱生物碱，药物在体液中可部分解离,解离型极性大，脂溶性小，难以扩散非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。非解离型药物的多少，取决于药物的解离度（Ka）和体液的pH。弱酸性药物10pKa pH=HA/A-。弱碱性药物10pKa pH=BH+/B。（1）弱酸性药物 在酸性环境中不易解离，容易通过生物膜 在碱性环境中易解离，不易通过生物膜（2）弱碱性药物则相反,2.滤过 又称水溶扩散指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。如肾小球滤过3.易化扩散 又称载体转运通过细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶帮助而扩散，不需供
3、应ATP膜上存在多种离子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+电压依赖性通道（VDC）主要受膜两侧电位差的影响化学依赖性通道（CDC）主要受化学物质决定,(二)主动转运（逆流转运）转运需要膜上的特异性载体蛋白需要消耗ATP，因由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。如Mg2+ATP酶（钙泵），和儿茶酚胺再摄取的胺泵等（三）膜动转运1胞饮 胞饮又称吞饮或人胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内。2胞吐:胞吐又称胞裂外排或出胞。,二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进人血液循环的过程。1.消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠。药物从胃肠
4、道吸收后，都要经过门静脉进人肝，再进人血液循环。舌下给药或直肠给药，而分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收 2.注射部位的吸收 肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂或植人片可在局部滞留，吸收慢,3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、挥发性的药物或气体如乙醚、异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂，可从肺泡上皮细胞迅速吸收 4.皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。粘膜远较皮肤的吸收能力强（二）影响药物吸收的因素 药品的理化性质 首过效应（第一关卡效应）口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少，这种现
5、象称首过效应。,如硝酸甘油的首过效应可灭活约90，因此口服疗效差，需舌下给药。氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定。利多卡因等都有明显的首过效应也有极少数药物经首过效应可能被活化。吸收环境 胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少等三、药物的分布和影响因素药物吸收后，通过各种生理屏障到体内各处。药物经血液转运到组织器官的过程称分布。影响的主要因素如下：1.与血浆蛋白（白蛋白为主）结合药物 血浆中有血浆蛋白结合型及游离型药物。,游离型药物与药理作用强度密切相关 结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄,蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维
6、持时间较长 药物作用强度 药物之间产生相互作用，影响药物作用和毒性，易产生过敏反应 2.局部器官血流量 血流丰富的器官，药物吸收后，可迅速达到较高浓度药物在体内的重分布。3.组织的亲和力,4.体液pH和药物的理化性质 在生理情况下细胞内液 pH约70，细胞外液 pH约 7.48 弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高 弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高 5.体内屏障 血脑屏障 是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成 胎盘屏障 胎盘将母亲与胎儿血液隔开有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性,四、药物的代谢（药物转化）由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活由无活性或活性较低
7、的药物变为有活性或活性强的药物，称活化变成有毒性的代谢产物某些水溶性高的药物,在体内也可不转化,以原形排泄 药物代谢的反应 氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应,值得注意的是药物代谢的多种性，即有的药物可不经代谢而以原形排泄；有的药物几乎完全经一种途径代谢；但多数药物可经数种途径代谢。1.酶的诱导与酶诱导剂 药酶诱导 使酶活性增强。引起酶诱导的药物称酶诱导剂。可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。如苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减（或疗效降低）2.酶的抑制 与酶抑制剂 酶抑制 使
8、酶活性降低。引起酶抑制的药物称酶抑制剂。,肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应 五、药物的排泄 1.肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 影响药物排泄的因素有 尿液pH，弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；,在酸性尿液中再吸收多，排泄慢弱碱性药物则相反。竞争性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒两者可竞 争分泌机制 血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢。2.胆汁排泄 肝肠循环指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝 3.其他 乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。,第二节 药物代谢动力学基本概念 一、血药浓度一时间曲线
9、的意义 潜伏期 指用药后到开始出现疗效的一段时间，主要反映药物的吸收和分布过程。药峰浓度（Cmax）是指用药后所能达到的最高浓度，且通常与药物剂量成正比。药峰时间（Tmax）是指用药后达到最高浓度的时间。,持续期是指药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。二、给药途径与药一时曲线 1.不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均可有明显差别。潜伏期 静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短,药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小 降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢
10、的药物，则较平坦 Cmax的高低和Tmax的长短，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 2给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态 三、生物利用度指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。,绝对生物利用度FAUCpoAUCiv 100 相对生物利用度 FAUCt（试验制剂）/AUCr（参比制剂）100%意义四、表观分布容积指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V）意义 表示药物在组织中的分布范围血药浓度越高，Vd越小；反之，Vd越大。求算药代动力学产参数,五、半衰期（t1/2）指血药浓度降低一半所需要的时间t1/2=0.693/k 意义
11、 根据t1/2确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95。,六、速率过程（转运、消除）1.一级动力学消除 指药物的消除速率与血药浓度成正比 单位时间内消除某恒定比例的药量 消除速率与血药浓度有关 半衰期恒定,2.零级动力学消除 指单位时间内消除相等量的药物（超过机体的消除能力）单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。,3.非线性动力学消除在血药浓度过高时，以零级动
12、力学消除，在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等在非线性动力学这一类型，其t1/2在很低浓度时，可用一级动力学的公式；在很高浓度时，可用零级动力学的公式。,4.清除率（CL）指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，（单位mlminkg-1）。CLVdKe或0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC七、房室模型1房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等,2二室模型分布的特征。分布相（相）：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进人中央室，然后再分布到周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除。消除相（相）：分布逐渐达到平衡后，表示血药浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律八、多次用药药时曲线 一锯齿形曲线1影响锯齿形曲线的主要因素为：,药物的生物利用度血浆半衰期每次剂量（mg/kg）用药间隔时间药物的表观分布容积和每日用药总量等2等量多次用药的药时曲线特点坪浓度高低与每日总量成正比,坪浓度高限与低限之间的波动幅度与每日用药量成正比；每日量相同，与给药次数有关趋坪时间需要45个半衰期，达稳态后给药量等于消除量,
