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1、缺血预适应与心脏保护,医院 教授,对照组(n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE.Circulation,1986;74:1124-1136,反复短暂缺血预处理减少长时间缺血导致的致死性心肌损伤,缺血预适应的定义,心肌缺血预适应（ischemic preconditioning）是指心脏遭受短暂缺血后能耐受随后较长时间缺血损伤。缺血预适应表现为早期效应(early precondi-tioning,数分钟内出现，持续2 h左右)和延迟效应(delayed preconditioning，24 h后重现保护作用)。临床上存在大量的缺血预适应，如心肌梗死前
2、24小时内发生的心绞痛，PTCA术前的球囊扩张等。,临床缺血预适应：急性心肌梗死前心绞痛,Kloner RA et al.Circulation,1998;97:1042-1045.,急性心梗主要的短期心血管事件(死亡,再梗塞,心衰，休克),心梗前心绞痛对于急性心梗病人长期死亡率的影响,Ishihara M,et al.J Am Coll Cardiol 1997;30:970,存活率（%）,临床缺血预适应：PTCA中的球囊扩张,Deutsch E et al.Circulation,1990;82:2044-2051,球囊扩张90 秒(第一次扩张),球囊扩张90秒(第二次扩张),5分钟间隔,
3、P=0.01,缺血预适应通路：线粒体KATP开放起关键作用,PLC/PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体KATP 通道开放,细胞膜KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体KATP 通道开放,线粒体KATP 通道开放,腺苷(A1,A3)缓激肽(B2)内源性阿片()血管紧张素(AT1)去甲肾上腺素(1),细胞内 Ca2+,Ca2+超载,心肌缺血对于线粒体功能的影响,线粒体基质收缩,呼吸功能受损,ATP生成减少,心肌细胞凋亡,开放线粒体 KATP对于缺
4、血心肌的保护作用,线粒体KATP通道开放K+内流，减少钙内流线粒体舒张呼吸功能增强，ATP保护心肌，减少凋亡,线粒体膜去极化,ATP敏感性钾通道,其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制,因此将其命名为ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉平滑肌等 细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP),Kir=inwardly rectifying potassium channel（内
5、向整流钾通道),KATP通道的结构,KATP通道：由磺酰脲受体（SUR）亚基和通道蛋白（Kir）亚基组成的异源八聚体,磺酰脲受体及通道蛋白的类型：,SUR 1+Kir 6.2,SUR 2A+Kir 6.2,SUR 2B+Kir 6.1,胰细胞,心肌线粒体,平滑肌,磺脲类受体SUR特性,存在部位 KATP基础状态 刺激状态 作用胰岛细胞 开放 血糖时关闭 胰岛素分泌心肌线粒体 关闭 缺血时开放 缺血预适应血管平滑肌 关闭 缺血时开放 血管扩张 磺脲类药物忌用于缺血性心脏病，尤其是对SUR1和SUR2均阻断的第一代磺脲格列苯脲，因其关闭胰岛细胞 上的KATP通道促进胰岛素分泌时，也阻断了心肌和血管
6、平滑肌上的KATP通道，抑制缺血预适应和血管舒张。,线粒体的功能,产生ATP，细胞生 命活动所需能量的 80%由线粒体提供 储存Ca 2+调节细胞凋亡,线粒体ATP敏感性钾通道,具有心肌缺血预处理样的的保护作用 减轻缺血/再灌注心肌钙超载 减轻缺血/再灌注后的氧自由基损伤 抗心室重构尤其是抗心肌肥厚 抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,减少线粒体Ca2+超载 线粒体KATP 通道开放使K+内流进入线粒体，降低了跨膜电位差,膜除极后减小Ca2+内流动力,抑制了Ca2+内流,从而有效防止线粒体内的钙超载，线粒体内Ca2+减少,引起胞浆内Ca2+浓度增加,激活蛋白激酶C(PKC)
7、从而对心肌产生预处理保护,线粒体基质肿胀和能量代谢线粒体KATP 通道开放后,伴随K+内流线粒体内渗透压升高，胞浆水分进入线粒体内引起基质肿胀。线粒体是能量代谢的场所,线粒体基质容积的变化直接影响能量代谢,而线粒体K+循环直接影响线粒体基质容积的改变研究表明线粒体体积适当增加(10%以内)能激活脂肪酸氧化和电子转移,促进ATP 的生成,线粒体KATP通道开放与心肌保护作用,正常情况下的线粒体结构,缺血状态下的线粒体结构影响,线粒体KATP 开放剂对线粒体结构的影响,线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理后,现有的KATP通道开放剂,J Mol Cell Cardiol 32,677-695(200
8、0),Aprikalim/阿普卡林抗心率失常,Cromakalim/克罗卡啉肺动脉高压,Pinacidil/吡那地尔轻中度高血压,Nicorandil/尼可地尔心绞痛,不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用,不同类型KATP通道开放剂或抑制剂对通道的敏感性决定其药理作用尼可地尔的敏感性为：血管平滑肌线粒体心肌和骨骼肌胰腺尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能,EC50：KATP 通道激活50%的的浓度,Miura T and Miki T.Current Vascular Pharmacol,2003;1:251,21,IC50：KATP 通道抑制50%的的浓度,22
9、,尼可地尔心脏保护作用,试验方法在离体兔心，通过30分钟全心缺血/2-h再灌注来诱导梗塞全心缺血前10分钟输注尼可地尔，使用或不使用KATP通道阻滞剂（5-HD,HMR1098),Tsuchida A et al.J Am Coll Cardiol,2002;40:1523,5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂HMR1098：细胞膜KATP通道选择性阻滞剂,尼可地尔PM培训,23,尼可地尔的心脏保护作用,尼可地尔把对照组53%的阻塞面积降至5%（p0.05)5-HD完全削弱以及HMR1098部分减弱了尼可地尔的梗塞限制作用,Tsuchida A et al.J Am Col
10、l Cardiol,2002;40:1523,均值 SE*p0.05 vs.对照p0.05 vs.尼可地尔+5HD 和尼可地尔+HMR,0,10,20,30,40,50,60,70,对照,尼可地尔,5HD,尼可地尔+5HD,HMR,尼可地尔+HMR,*,*,梗死面积(占风险面积的比例）%,24,试验方法细胞水平使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况对照组：直接60分钟和120分钟的缺血处理尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理15分钟尼可地尔+5-HD：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理15分钟尼可地尔+HMR1098：尼可地
11、尔（100umol/L）+HMR1098 预处理15分钟,Sato T et al.J Am Coll Cardiol,2000;35:514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD:5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,25,线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡,Sato T,et al.:J.Am.Coll.Cardiol.,2000;35:514-518,5-HD:5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔可以开放线粒体K-ATP通道，显著减少心肌细胞凋亡,26,线粒体KATP通道开
12、放与心肌细胞抗氧化应激作用,试验设计对照细胞细胞暴露于100M H2O2 共16h用100M尼可地尔预处理，之后细胞暴露于100M H2O2 共16h用100M尼可地尔和500M 5-HD预处理细胞，之后细胞暴露于100M H2O2 共16h,Akao M et al.J Am Coll Cardiol,2002;40:803,尼可地尔通过开放KATP线粒体通道抑制了心肌细胞内因氧化应激而诱导的凋亡,尼可地尔对PTCA术中缺血程度的影响,试验对象对于伴有1支左前降支病变，择期接受PTCA手术的慢性稳定型心绞痛患者30例 试验方法在择期接受PTCA手术的1周前，将患者随机分为尼可地尔治疗组和安慰
13、剂组，其中尼可地尔组患者接受尼可地尔（5mg,tid)治疗，口服给药1周将PTCA的球囊扩张设定为2分钟，以5分钟为间隔，反复操作2次在第1次和第2次操作过程中，记录球囊扩张所诱导的ST段上升总和与球囊扩张结束1分钟后的QT段波动,Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3,尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响,Kato T et al.Am.Heart J 2001:141:940-3,尼可地尔组,对照组,总ST段抬高,P0.05,MV,尼可地尔组,对照组,QT离散度,P0.001,KATP通道开放剂保护心脏的临床证据,日本冠心病(JCAD)研究,研究目的.J
14、CAD研究是一项多中心(217中心),协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。尼可地尔组2,558名（5mg tid），对照组2,558名，其它治疗组间无差异随访时间：平均随访时间为2.7年,JCAD 研究组.Circ J 2010;74:503 509,尼可地尔显著减少全因死亡,10,7.5,患者百分比（%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,35%,全因死亡-累积发生率,p=0.0
15、007,JCAD-Nicorandil study，Circulation J.2010;74:503-509,尼可地尔显著减少急性致死性心肌梗死的发生,JCAD-Nicorandil study，Circulation J.2010;74:503-509,发生急性致死性心肌梗塞的例数,对照组,喜格迈,P0.01,研究目的：尼可地尔对急性心肌梗死再灌注治疗患者是否有心脏保护作用观察指标有再灌注治疗后TIMI血流分级，左室射血分数，左室舒张末期容量包括了17项研究，10项研究1337例患者观察了TIMI血流分级，尼可地尔可显著减少TIMI血流2级的发生率（减少37%）；11项研究905例患者观察
16、了LVEF和LVEDVI，尼可地尔提高LVEF 3.7%减低LVEDVI 8.8 ml/kg结论 尼可地尔可改善再灌注治疗的微血管功能，改善急性心肌梗死恢复期的心功能,Iwakura K,et al.Circ J.2009,73:925-931,Meat分析-尼可地尔治疗急性心肌梗死,Iwakura K,et al.Circ J.2009,73:925-931,尼可地尔减少再灌注治疗后TIMI血流2级的发生率,对照,尼可地尔,减少37%,缺血性预适应可以减少缺血对心肌损伤，是机体自我防御反应，其中线粒体KATP通道开放起关键作用缺血预适应发挥重要的心肌保护作用尼可地尔通过开放线粒体KATP 通道模拟缺血预适应作用，可减少缺血所导致的心肌细胞损伤和凋亡 临床研究证实，KATP 通道剂尼可地尔可以有效减少全因死亡、急性心肌梗死等心血管事件，可改善长期预后,结论,
