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1、1 主题内容与适用范围本程序规定了药品生产过程中，对关键岗位负责人、厂房设施、设备仪器、 物料、产品生产工艺、质量标准、检测控制方法等发生变更时控制管理的基本要 求。本程序适用于公司药品生产制造全过程发生变更时使用。2 引用标准SFDA药品生产质量管理规范GMP（1998年）（2009年征求意见稿）SFDA药品生产监督管理办法（局令第14号）（2004年）SFDA药品注册管理办法（局令第28号）（2007年）参照澳大利亚药品生产质量管理规范（GMP）（2002年）参照SFDA中药、天然药物新药研究技术指导原则（2006年版） 参照SFDA已上市中药变更研究技术指导原则（讨论稿）3 术语和定义本
2、程序不涉及术语和定义4 变更管理的基本要求4.1关键岗位人员变更管理：4.1.1公司所设置的职能部门生产技术部门、质量管理部门负责人,在聘用配备和 变更时，应选聘具有药学专业或相关专业大学本科学历，具有药品生产管理和从 事药品质量管理实践经验的人员担任。生产管理负责人应有三年从事药品生产实 践经验、一年以上药品生产管理实践经验培训；质量管理部门负责人应有五年药 品质量管理实践经验、从事过药品定性、定量分析检验、药品质量保证相关检查、 一年质量管理实践培训。根据企业需要，当公司法人代表、企业负责人、主管质 量负责人、主管生产负责人以及生产技术管理部门、质量管理部门负责人变更时， 在符合选聘条件的
3、要求，按GMP要求，按上级药品监督管理部门申请变更规定的 程序申请变更，上报备案。在变更前，应由人力资源部门填写变更人信息和相关 资质复印件和培训记录，经质量管理部门审核符合条件后，上报公司批准，实施 变更。4.1.2公司质量控制实验室检验人员，在聘用配备和变更时，应选聘具有药学专 业或相关专业中专或高中以上学历，经过一定时限检验操作相关实践培训和通过 培训考核；选聘中药材鉴别人员应具有药学专业或相关专业大专以上学历，具有 八年以上实际工作经验担任；在变更时，应由人力资源部门填写变更人信息和相 关资质复印件和培训记录，经质量管理部门审核符合条件后，上报公司批准，实 施变更。4.1.3公司关键岗
4、位从事药品生产操作人员，应保持相对固定，变更转岗时，由 所在车间提出变更转岗申请记录表，报人力资源部门审核，经主管负责人批准后， 方可变更转岗。对调入或变更转岗人员应经过对应岗位以及相关程序的培训与考 核，培训考核合格上岗。4.2厂房设施变更管理4.2.1根据企业需要，非洁净厂房的车间设施需要变更，应由工程部门负责组织， 对厂房设施进行环境质量分析评估，经验证确认工艺布局符合要求，不对药品生 产和产品质量造成影响，环境条件符合药品生产要求，经生产技术部门、质量管 理部门审核后，批准变更。对洁净厂房的车间设施需要变更，应组织生产技术部 门、质量管理部门对环境质量进行分析评估，对工艺布局进行评估，
5、检测空气净 化系统、制水系统、照明设施、洁净区域温、湿度、压差等，同时对空气净化系 统、制水系统、照明设施、洁净区域温、湿度、压差等开展验证，收集数据，考 察环境质量的稳定性，经过评估和验证确认符合要求后，进行变更。4.2.2根据企业需要，在制剂生产过程中，按照生产产品制剂剂型生产品种所使 用的生产线应保持相对固定，在生产产品所使用的厂房、车间内部，相同剂型不同 生产线需要进行变更时，由生产车间提出生产线变更申请，报生产技术部门审核, 并由生产技术部门组织,对变更的厂房、车间生产线以及相关生产设备等，针对生 产产品剂型，组织3批产品进行小试验，对系统性进行分析评估，并对产品工艺、 生产设备等进
6、行验证，收集数据，考察工艺和质量稳定，性，经过验证确认符合要 求后，进行变更生产。4.2.3当产品生产变更为异地生产，应选择取得药品GMP认证的厂房、车间生产 线，由生产方生产技术部门组织，对厂房、车间生产线以及相关生产设备、环境等, 进行系统性分析评估和工艺、设备、环境等进行验证，经过验证确认符合要求后, 按规定程序向上级药品监督管理部门申请，经批准后，方可进行异地生产。4.3生产设备和检测仪器变更管理：4.3.1当药品生产过程中所使用的关键设备发生变更时，由工程部门负责组织生 产技术部门、质量管理部门，对所生产的产品，同批次产品分三批小样进行同步 验证，收集数据，对设备性能、工艺技术参数、
7、质量稳定性进行质量分析评估， 经过确认符合要求后，方可变更使用。4.3.2对新增加的生产设备，由工程部门负责组织生产技术部门、质量管理部门， 应按设备管理规定的程序要求，对设备进行安装确认，运行确认，同品种同批次 进行同步验证，收集数据，分析设备性能、工艺参数和质量稳定性评估，符合要 求方可进行使用，同时对新增设备向上级药品监督管理部门备案。4.3.3检测仪器发生变更时，由质量管理部门负责组织，对仪器进行再验证或进 行检定，确认检测仪器的稳定性，选择三批不同产品进行检测仪器再验证，收集 数据，分析和评估检测仪器设备的稳定性，经确认符合要求后，方可变更使用。 同时要对新增仪器设备，送法定部门进行
8、检定和校正，取得合格证后方可使用。4.4物料变更控制管理：4.4.1在药品生产制造过程中，国家法定标准或合同下委托加工产品中所规定的 原料、药用辅料以及产品使用的内包装材料要求变更时，应按国家统一的规定进 行变更，由质量管理部门负责，按规定修订物料质量内控标准和产品工艺规程， 并严格执行；4.4.2当产品所使用的原料、药用辅料以及产品使用的内包装材料供应商发生变 更时，由质量管理部门负责组织，按规定对供应商有效资质和质量体系进行评审， 并对首次供应物料检验三批，经过各项评审和检验符合要求，方可确定为合格的 供应商。4.4.3对产品所使用的外包装的标示内容发生变更时，如变更药品生产企业名称、 修
9、改说明书，补充说明书内容，标签内容，有效期等，应按规定向上级药品监督 管理部门提交申请变更和备案，经备案后方可进行变更。4.5工艺变更管理: 4.5.1变更生产工艺，包括变更生产设备，变更生产工艺流程、工艺方法、工艺 技术参数以及质量标准等，所涉及到生产过程中的前处理工艺全过程、净料提取 全过程和制剂全过程，其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及上述多个环 节，同时在工艺中增加或删除工序或某环节，也属于生产工艺的变更。生产工艺变更分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质 基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性 的明显改变，对药品质量基本不产生影响
10、；II类变更属于中度变更，其变更对药 用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，需要通 过相应的研究工作证明变更对药品质量不产生影响；III类变更属于重较大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影 响，可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作证明其变更对药品 的质量没有产生负面影响。I类变更 如变更无挥发性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺（其粉碎粒度 基本相同）；在片剂、胶囊表面增加、删除或修改印字、标记等；制剂处方（辅料 组成及用量）和制备工艺没有改变的普通片剂、胶囊的形状、大小变更等。此类变更一般需进行以下研究验证工作：a）
11、变更的原因、变更前后的比较研究资料，说明变更的必要，性、合理，性。b）涉及质量标准改变的，需提供变更前后质量标准及其相关研究资料，包括 质量比较研究、验证研究及相关图谱等。c）变更后连续3个批号样品的检验。II类变更此类变更对其药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、 利用不会产生明显影响。如工艺过程中的一些工艺参数的改变，如浓缩液制粒前 的浓缩程度的变化；挥发油直接加入改为包合工艺；湿法制粒改为一步制粒等。此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更 前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作：a）变更的原因、变更前后的比较研究，说明变更的必要性、合理性。b）
12、变更所涉及的生产工艺的详细研究、工艺验证，必要时，需包括变更前后 的物质基础的研究等。c）变更前后质量标准及其相关研究，包括质量比较研究、验证研究。d）变更后连续3个批号样品的检验。e）稳定性研究资料，包括与原规格药品稳定性情况的比较。f）临床试验比较研究资料。III类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利 用可能产生明显影响，如工艺方法的改变，如醇沉工艺中乙醇浓度的变化；纯化 工艺中澄清剂的变化；挥发油提取等工艺的改变；药材合并提取与分开提取的改 变；乙醇沉淀前浓缩程度的改变；缓/控释制剂等特殊制剂成型工艺的变化等。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照
13、本要求总体考 虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述进行I类变更相关工作外，尚需进行相 关的药理毒理试验研究。 变更注册申请申报程序及相关技术资料要求a）生产部门提出药品生产工艺的变更申请。b）药品生产工艺的变更，依据药品注册管理办法归属于药品补充申请， 由省SFDA提出审核意意见后，报送国家SFDA审批。省药品检验所进行药品生产 工艺的变更标准复核。c）生产技术部负责对变更后生产工艺（或设备）进行验证研究，收集资料及 数据，对拟变更生产工艺（或设备）批生产记录等与生产过程相关联的技术资料 的整理，负责提供有关变更药品生产工艺相关的生产样品，其中关联资料包括原 辅料购进合同或协议、发票、领料单等
14、产品生产证明单据。d）质量部对变更前后药品进行全面的质量比较研究，如提供变更前后物质基 础是否发生变化的研究资料及相关图谱，考察变更前后药品质控指标的差异。对 拟变更后药品标准草案进行进行标准复核，提供变更后连续3个批号的样品检验 报告书。依据拟变更产品质量标准对不少于3批产品进行长期留样考察，有关技 术要求依据本公司制定的药品稳定性研究标准操作程序进行，考察期届满时 需同时提交连续3个批号的样品检验报告书、药品稳定性试验考察检测原始记录。依据药品长期留样考察结果，由公司质量部提出相关药品变更药品有效期和/或贮 藏条件要求。e）新产品研发中心对质量标准进行必要的研究和修订，提供质量标准研究资
15、料，包括质量比较研究及相关图谱等。依据药品注册管理办法及中药注册 管理办法补充规定中有关变更药品生产工艺申请技术要求，负责完成相关药品 变更的申报资料的整理和向省SFDA提交注册变更申请等相关工作。f）按省SFDA现场核查通知要求，由新产品研发负责，生产技术部、质量部配 合共同完成拟变更药品生产工艺的药品生产及检验现场核查工作。g）国家SFDA下发同意批件书后，新产品研发依据工作关联部门，复印文件并 发送相关部门和领导，原批准文件归档。h）变更工作结束后，所有相关上报资料由新产品研发中心整理后按本公司“科 研资料管理程序”进行归档，并记录在案。i）资料保存期限，药品上市后存档5年，5年后保留或
16、弃置依具体品种要求而 定。4.5.2在药品生产过程中，不改变标准工艺规定的前提下，只对过程中的个别工 艺进行变更，而不对药品质量产生影响，没有质的变化，如变更原料提取溶媒量， 原料提取方法，工艺控制参数等，应对产品需要变更的工艺方法进行安全性、有 效性评估，确认对产品质量安全性、有效性无显著影响，对产品进行小试、中试 三批，收集数据，进行稳定性研究，按规定进行现场检查，原始数据资料审核， 经批准后，按规定修订质量标准和产品工艺规程，经批准后进行变更。4.5.3当药品生产过程中药用辅料发生变更时，对需要变更使用的药用辅料进行 安全性、有效性评估，确认对产品质量安全性无影响后，对产品进行小试、中试
17、 三批，收集数据，进行稳定性研究，按规定接受上级药品监督管理部门进行的现 场检查和原始数据资料的审核，按规定向上级药品监督管理部门进行注册，经批 准后，按规定修订质量标准和产品工艺规程，经审核批准后进行变更。若变更的 药用辅料对产品质量安全性有影响后，还需要补充临床研究资料、毒理试验等资 料，经上报药品监督管理部门注册批准后，才可进行变更。4.6药品质量标准变更4.6.1药品质量标准主要变更内容包括对已建立的原中间体和成品质量标准、分 析方法，如性状、鉴别、限量检查、含量测定、溶出度、释发度及需控制的残留 物、添加物等作重大的增补、删除或修改。质量标准变更需对质量标准进行必要的研究和试验，提供
18、质量标准研究工作 的试验及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。 在起草药品质量标准时，分析方法需经验证；对质量标准原分析方法进行修订时， 质量标准分析方法也需进行验证。方法验证过程和结果均应记载在药品标准起草 或修订说明中。分析方法验证项目、试验方法及数据要求：鉴别试验，杂质定量或限度检 查，原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分仗降解产物、防腐 剂等）的测定。药品溶出度、释放度等功能检查中，其溶出量等测试方法也应作必 要验证。验证内容有：）隹确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属 性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。应视具体方法拟订验
19、证的内容。试验方法及数据要求详见中国药典2005 年版附录XVIII A中药质量标隹分析方法验证指导原则。4.6.2变更注册申请申报程序及相关技术资料要求a）任何一个技术部门都可提出药品质量标隹变更申请，如新产品研发中心、质 量部、生产技术部等。b）药品质量标隹的变更，依据药品注册管理办法归属于药品补充申请，由 省SFDA提出审核意意见后，报送国家SFDA审批。省药品检验所进行标准复核。c）生产技术部负责提供有关对拟变更药品质量标准相关的生产样品，批生产记 录等与生产过程相关联的技术资料，其中关联资料包括原辅料购进合同或协议、 发票、领料单等产品生产证明单据；d）新产品研发中心对拟变更药品质量
20、标准进行必要的研究和试验及对质量标 准分析方法验证，提供质量标准研究工作的试验及文献资料、及起草说明。e）质量部对拟变更后药品标准草案进行进行标准复核，提供连续3个批号的样 品检验报告书。f）新产品研发中心依据药品注册管理办法及中药注册管理办法补充规定 中有关变更药品注册标准注册申请技术要求，负责完成相关药品变更的申报资料 的整理和向省SFDA提交注册变更申请等相关工作。g）国家SFDA下发同意批件书后，新产品研发依据工作关联部门，复印文件 并发送相关部门和领导，原批准文件归档。h）变更工作结束后，所有相关上报资料由新产品研发中心整理后按本公司“科 研资料管理程序”进行归档，并记录在案。按药品
21、注册管理办法要求，由新 产品研发负责，生产技术部、质量部配合共同完成药品标准的复验工作。i）资料保存期限，药品上市后存档5年，5年后保留或弃置依具体品种要求而 定。4.6.3检测控制方法变更控制：在药品生产全过程中，当提升产品质量标准，增 加检测控制方法和变更时，应对10批产品按变更的检测控制方法进行检验，收集 检测数据，分析和评价质量稳定性和检测控制方法的稳定性，对变更的检测控制 方法确认后，提供3批产品检验记录和检验报告，按规定向上级药品监督管理部 门申报注册，经批准后，修订产品质量标准和检验标准操作程序，按变更的检测 控制方法执行。4.7药品有效期和贮藏条件变更管理：4.7.1变更药品有
22、效期和贮藏条件的试验研究项目，需根据变更内容并依据药 品注册管理办法进行研究，包括特殊环境因素影响试验、加速稳定性试验研究 及长期稳定性试验研究。4.7.2为确定变更有效期而进行的药品稳定性试验研究，考察的方法、试验条件 及相关技术要求参照本公司制定的药品稳定性研究标准操作程序进行相关试 验。并应根据药品稳定性试验研究过程中的实际情况进行相应条件的考察，包括 对药品包装材料的考察，从而为变更药品有效期和贮藏条件提供客观的、真实的 试验依据。4.7.3变更的药品有效期和/或贮藏条件的确定应综合加速试验和长期稳定性试 验的结果，并根据实际长期稳定性试验考查结果进行适当的统计分析，最终以该 药品在市
23、销包装状态下的长期稳定性试验研究结果为变更确定依据。4.7.4考察标准依据为该药品的国家已批准的药品质量标准；新药、仿制药则以 该药品的质量标准草案为考察标准依据。4.7.5有效期变更主要依据长期稳定性试验研究结果。一般需采用至少3批生产 规模产品按照产品上市时批准的稳定性试验方案进行考察。延长药品有效期应不 超过稳定性长期留样试验已完成的时间。4.7.6变更验证依据国家批准的该产品质量标准，考察变更前后产品质量的稳定 ，性、等同，性。5.7.7变更注册申请申报程序及相关技术资料要求a）药品有效期和贮藏条件的变更，依据药品注册管理办法归属于药品补充 申请，由省SFDA批准，国家SFDA备案。b
24、）生产技术部负责有关对拟变更产品长期留样批生产记录等与生产过程相关联 的技术资料的整理，其中关联资料包括原辅料购进合同或协议、发票、领料单等 产品生产证明单据；质量部依据拟变更产品质量标准对不少于3批产品进行长期 留样考察，有关技术要求依据本公司制定的药品稳定性研究标准操作程序进 行，考察期届满时需同时提交连续3个批号的样品检验报告书、药品稳定性试验 考察检测原始记录。c）依据药品长期留样考察结果，由公司质量部提出相关药品变更药品有效期和 贮藏条件要求。d）新产品研发中心，以质量部、生产技术部所提交的拟变更药品有效期和贮藏 条件药品相关技术资料为基础，依据药品注册管理办法及中药注册管理办 法补
25、充规定有关变更药品有效期和贮藏条件注册申请技术要求，负责完成相关 药品变更的申报资料的整理和向省SFDA提交注册变更申请等相关工作。e）按省SFDA现场核查通知要求，由新产品研发负责，生产技术部、质量部配 合共同完成拟变更药品有效期和贮藏条件的药品生产及检验现场核查工作。f）省SFDA下发同意批件书后，新产品研发依据工作关联部门，复印文件并发 送相关部门和领导，原批准文件归档。g）变更工作结束后，所有相关上报资料由新产品研发中心整理后按本公司科 研资料管理程序”进行归档，并记录在案。h）资料保存期限，药品上市后存档5年，5年后保留或弃置依具体品种要求而 定。4.7.8变更产品有效期期标示：a）
26、拥有国家食品药品监督管理局批准文号的产品,对有效期变更，必须根据国 家食品药品监督管理局颁布的药品注册管理办法的规定，办理相应的补充申 请手续，待国家食品药品监督管理局或者省级食品药品监督管理局批准后，方可 依照批准的标准变更相应的管理文件和包装材料。b）委托加工产品的有效期变更： 国内委托加工产品的有效期变更:由委托方提供国家食品药品监督管理局或 者省级食品药品监督管理局有关药品有效期变更的批准证明文件，根据批准证明 文件，委托双方及时对委托合同的相关内容进行补充完善。 中国境外委托加工产品的有效期变更:由委托方提供正式的书面变更文件，受 托方根据委托方提供正式的书面变更文件的要求，及时修订
27、相应的文件。如果委 托方的产品在该国按照药品管理，则受托方必须及时办理向国家食品药品监督管 理局或者省级食品药品监督管理局进行变更后的备案手续。5变更程序管理：5.1申请部门必须提供详细的变更方案及变更依据。对于重大变更应提供可行性 报告。5.2负责确认变更将涉及到的部门，并在变更控制审批表中注明。5.3变更完成后，申请部门变更协调员填写“变更执行报告，只有经QA对完成 的变更进行追踪批准之后，才能认为变更已经完成并允许执行。涉及变更的产品 只有在变更结果得到QA完全确认后，方能放行。5.4变更控制：由变更申请部门负责指定。变更协调员负责已获的批准的变更的 内部的实施与协调，掌握进度，保证在要
28、求的时间内完成。若未能如期实施变更， 则须以书面形式报告QA，以说明原因，并再次确认完成日期。负责通告变更实施 的进展情兄。5.5变更涉及的相关部门：充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意 见。积极配合、支持变更的实施。5.6变更评估小组：是变更的专业评审组织。负责变更的预审批，确认变更的影响因素，对相关变更内容及措施达成共识，确保各项变更是符合相关法规要求的。5.7质量部门（QA）以及相关部门等，负责定期组织“变更评估小组”会议，讨 论变更申请，变更内容及变更的支持依据。负责及时地对已完成的“变更执 行报告”进行确认跟踪，并将已批准的变更的开始执行日通知给相关人员。负责 变更文件的归
29、档。5.8终审人：质量部门经理，负责对变更进行最终审批，批准后的变更才允许开 始相应的改变；相关部门主要负责人，负责对公司业务有重大影响的变更进行最 终审批。5.9工作程序5.9.1申请人：填写“变更审批表”变更内容部分，确认相关部门，交部门负责 人审批。5.9.2申请部门经理：审批“变更审批表”的申请内容，指定变更协调员并签字。 质量检验部负责确认“变更审批表”填写规范并符合要求，组织“变更评估小组” 会议讨论，确认需要变更的相关内容及措施，获得预批准，并送交终审人。对急 需批准实施的变更，可召开临时会议进行讨论批准。5.9.3终审人：终审人填写预审批意见并审批。终审完毕后送交至质量检验部。
30、 质量检验部负责，若审批终审意见为不批准，通知变更申请部门，将“变更审批表” 退还申请部门。若审批终审意见为批准，将“变更审批表”编号登记台帐后，将 变更审批单发放通知变更申请部门及相关部门。原件在申请部门。5.9.5变更控制流程图:变更申请部质量检验部评估小组5.9.4申请部门：按照“变更审批表”审批终审意见，由“变更协调员负责实施 变更。执行完毕后应写出最终的”变更执行报告“，经部门经理批准后，交质量 检验部。质量检验部负责对“变更执行报告“按检查表依此核查执行过程记录， 批准变更执行报告。对变更达到预期目的的，批准变更正式执行日期；对变更未 达到预期目的的，则变更不预批准，将结果通知变更
31、申请部门。将报告入档，对 无法归档的支持性文件记录，则应注明编号以便追踪。原件在QA存档。变更的预审批，确认变更的影响因素，对相 关变更内容及措施达成共识，确保各项变更 是符合相关法规要求的5.11变更控制审批表、变更记载及原因表见附件A、附件B。附加说明本标准由兰州佛慈制药股份有限公司提出本标准由兰州佛慈制药股份有限公司质量部门归口管理并负责解释本标准起草人签名：本标准审核人签名：标准批准人签名：标准印制：共9份附件A：变更控制审批表变更申请部门：申请人：年月日申请部门负责人：年月日申请变更项目：兰州佛慈制药股份有限公司LANZHOU FOCI PHARMACEUTICAL CO.,LTD具体内容：具体变更措施：相关部门部门：负责人：部门负责人部门：负责人部门：负责人部门：负责人部门：负责人部门：负责人部门：负责人协调员：年 月 日质量检验部QA：质量检验部负责人：质量检验部意见：年月日终审人：年月日终审结果：终审人：年月日 质量检验部负责人： 年 月 日终审人：年 月 日 质量检验部负责人：年 月 日附录B:变更记载及原因修订号执行日期变更原因、依据及详细变更内容
