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1、企业资料,1,药品认证质量管理工作中留样观察及稳定性试验,企业资料,2,留样观察,1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结，并报有关领导。,企业资料,3,留样观察,留样观察要填写留样申请单和留样登记表。留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量
2、及经手人等,企业资料,4,留样观察,留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置（柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个 月）、结论及操作人。留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。,企业资料,5,留样观察,2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储
3、藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。,企业资料,6,留样观察,4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。,企业资料,7,稳定性试验,1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿 度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。,企业资料,8,稳定性试验,2、质量管
4、理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。3、稳定性试验的内容：（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的 检测结果。,企业资料,9,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用 1 批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与药物制 剂，要求用 3 批供试品进行。,企业资料,10,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于
5、制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。,企业资料,11,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。,企业资料,12,稳定性试验,4、稳定性试验的基本要求：（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关
6、 物质（含降解产物及其他变化所生成的 产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检 查。,企业资料,13,稳定性试验,原料药的稳定性试验：1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成5mm厚的薄层备用。,企业资料,14,稳定性试验,1、影响因素试验：（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60 温度下放
7、置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40条件下同法进行试验。若 60 无明显变 化，不再进行40试验。,企业资料,15,稳定性试验,1、影响因素试验：（2）高湿度试验：供试品置于恒湿密闭容器中，在25分别于相对 湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。,企业资料,16
8、,稳定性试验,1、影响因素试验：（3）强光照射试验：供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx500lx 的条件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。,企业资料,17,稳定性试验,2、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402
9、、相对湿度 75%5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。,企业资料,18,稳定性试验,2、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。,企业资料,19,稳定性试验,3、长期试验：长期试验
10、是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。,企业资料,20,稳定性试验,3、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。原料药进行加速试验和
11、长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。,企业资料,21,稳定性试验,药物制剂的稳定性试验：药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料 药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与 工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要 的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在此基础上进行加速试验和长期试验。,企业资料,22,稳定性试验,1、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度 75
12、%5%的田间下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。,企业资料,23,稳定性试验,1、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。,企业资料,24,稳定性试验,1、加速试验：乳剂、混悬剂、软膏、眼膏
13、、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相 对湿度60%5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%2%的条件下进行试验。,企业资料,25,稳定性试验,2、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需
14、继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。,企业资料,26,稳定性试验,2、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。,企业资料,27,药物稳定性重点考察项目,原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄
15、明度、有关物 质。,企业资料,28,药物稳定性重点考察项目,栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳 膏还应检查有无分层现象）。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄 明度、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。,企业资料,29,药物稳定性重点考察项目,糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、pH值。口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均 匀度。,企业资料,30,药物稳定性重点考察项目,吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位 药物沉积量。颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化 性。透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。,企业资料,31,药物稳定性重点考察项目,注：有关物质（含降解产物及其他变化所生 成的产物）应说明其生成产物的数目及 量的变化。如有可能应说明有关物质中 哪一个为原料中的中间体，哪一个为降 解产物。稳定性试验中重点考察降解产 物。,企业资料,32,祝大家 身体健康、工作顺利,
