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1、第六章 解热镇痛药及 非甾体抗炎药,第一节 解热镇痛药Antipyretic analgesics,概念：,解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。,作用机制：,选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。,了解：前列腺素（PG）,是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。是一种制热源，合成和释放的增多能使体温上升本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质的致痛作用 是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用,解热镇痛
2、药的解热作用机制：,解热镇痛药的镇痛、抗炎作用机制：,抑制炎症部位PG合成。,解热镇痛药与镇痛药比较：,作用部位：解热镇痛药主要在外周,镇痛药中枢,作用靶点：解热镇痛药环氧酶,镇痛药阿片受体,解热镇痛药不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用 牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等无成隐性,分类：（按结构分）,水杨酸类：阿司匹林 苯胺类：对乙酰氨基酚 吡唑酮类：安乃近,代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）,发现理化性质合成作用机制及应用不良反应药物改造构效关系,一、乙酰水杨酸类,羧基,乙酰氧基,2-(乙酰氧基)苯甲酸,发现：,咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸,水杨苷,水杨
3、酸,乙酰水杨酸,理化性质：,1、物理性质,白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135140。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。,2、化学性质,（1）水解性,（2）水解后遇空气易氧化变色,（3）鉴别,a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。,b、水解后加入FeCl3显紫色。,合成：,副反应：,主要杂质：,作用机制及应用：,为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）,不良反应：,游离羧基对胃粘膜的刺激 胃出血,药物改造：,成盐赖氨匹林,水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠
4、胃道的刺激,成酰胺水杨酰胺,镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激,成酯贝诺酯,是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用,其他长效消炎镇痛药,构效关系：,代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛),发现理化性质合成作用机理及应用,二、苯胺类,酚羟基,乙酰氨基,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,发现：,非那西丁,扑热息痛,对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白,苯胺,乙酰苯胺,易中毒，引起虚脱、贫血,对氨基苯酚,毒性仍较大,对肾毒性大易致癌,理化性质：,1、物理性质,白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168172。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。,2、化学性质,（1）结构中
5、有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。,（2）酸性或碱性条件下水解。,（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药 典规定其含量不得超过十万分之五。,对氨基酚的检测：,1、对氨基酚在空气中易氧化变色。,黄色 红色 棕色 黑色,2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配 合物。,3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。,合成：,以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原,以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下转位得到对硝基苯酚,以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化
6、,苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。,作用机制及应用：,三、吡唑酮类,代表药物：安乃近,发展理化性质,发展：,RH,R,R,R,安替比林，毒性较大,氨基比林，骨髓抑制,安乃近，溶于水，骨髓抑制,异丙基安替比林,理化性质：,1、物理性质,白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。,2、化学性质,（1）本品置空气中易氧化变黄色，应避光保存。,（2）本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液，产生瞬间的蓝色，加热煮沸后变成黄色。,（3）本品与稀盐酸共热后，产生二氧化
7、硫和甲醛的特臭。,（4）由于本品分子4位上的N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化。,作业1,1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可分为哪些类型？2、阿司匹林的合成方法？生产中可能带入的杂质是什么？3、阿司匹林的构效关系？如何对其进行结构改造，起什么作用？,第二节 非甾体抗炎药nonsteroidal anti-inflammatory agents,概念：,炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。,炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。,前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。,作用机制：,非甾体抗炎
8、药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。,应用：,治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,在抗炎药物中作用最强的是甾体激 素类药物，即肾上腺皮质激素，它们 的化学结构上有都呈甾体的特点。20世纪40年代末医学家揭示了醋酸 可的松治疗类风湿性关节炎具有良好 抗炎作用；但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。,了解：甾体类抗炎药,醋酸可的松,分类：（按结构分）,芳基乙酸类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬 苯并噻唑类：吡罗昔康,一、芳基乙酸类,代表药物：吲哚美辛（消炎痛）,
9、发现作用机制理化性质合成构效关系同类药物,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸,发现：,5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成 与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。,吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研 究，以寻求有效的抗炎药物。,350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗 炎活性。,5-HT,作用机制：,理化性质：,1、物理性质,类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158162。,2、化学性质,酸性：pKa 4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化 钠溶液。,颜色反应
10、：稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化 并缓慢加热，显紫色；与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放 置后，渐变黄色。,稳定性：,在室温下空气中稳定，但对光敏感；水溶液在pH28时较稳定；在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色 物质。,合成：,构效关系：,3-羧酸是抗炎活性所必需的 羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低 抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎 活性增大。,同类药物：,齐多美辛,为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物 动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性 较低,利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中N=其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强属前体药物
11、，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物 显示生物活性,舒林酸,托美丁,为吡咯乙酸结构有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安 全、低速效的药物,双氯芬酸钠,为苯乙酸结构镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强,依托度酸,吡喃乙酸类化合物消炎镇痛作用与阿司匹林相同。,二、芳基丙酸类,代表药物：布洛芬,发现理化性质合成构效关系同类药物,2-(4-异丁基苯基)丙酸,发现：,20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关 系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作 用增强。4-异丁基苯乙酸首
12、先应用于临床。,大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶 增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作 用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛 消炎药，即布洛芬。,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,理化性质：,1、物理性质,白色结晶性粉末，稍有特异臭。几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠水溶液。,2、化学性质,酸性：pKa 5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。,鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。,合成：,构效关系：,小结：,羧酸与一具平面结构的芳核相连，其间相距一个或一个以上的碳
13、原子。羧基的位应引入一个甲基或乙基，以限制羧基的自由旋转。药物以S构型消炎作用强。芳核上羧酸基对位可取代烷基、芳基、杂基、酯基，对药物产生抗炎作用较为重要。芳环上还可间为取代F、Cl等吸电子取代基，药物抗炎作用好。,同类药物：,氟洛芬,酮洛芬,萘普生,吲哚洛芬,吡洛芬,三、1，2-苯并噻唑类（昔康类）,代表药物：吡罗昔康（炎痛喜康）,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,理化性质合成构效关系同类药物药物特点,理化性质：,1、物理性质,类白色或淡黄绿色晶形粉末；无臭，无味；氯仿中易溶，略溶于丙酮，不溶于水，微溶于乙醇或乙醚；酸中溶解。熔点198202，熔融同时分解。,2、化学性质,弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。,鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色。,合成：,构效关系：,同类药物：,药物特点：,此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸 性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小。该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1作用强，有一定选择性。,了解：环氧化酶亚型,
