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1、新生儿DIC的诊断与治疗,中山大学附属第六医院新生儿科 肖昕,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,综合征：弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。定义：在致病因子作用下，凝血因子被激活和血小管内微血栓广泛形成，同时继发纤溶亢进，导致出血、休克、栓塞（器官功能障碍）和溶血性贫血的一个病理过程。实质：血液凝血-抗凝血与纤溶-抗纤溶失衡,DIC,Company Logo,新生儿时期多种凝血因子呈生理性低水平，血
2、液粘稠、处于高凝状态及纤溶活动增强；易患重症感染、寒冷损伤、缺氧-酸中毒、休克、NEC、呼吸循环衰竭等；不良产科因素（羊水栓塞、胎盘早剥、双胎输血、胎盘功能不良、胎盘早剥等）的作用；高潮气量（30ml/kg)机械通气可诱发新生儿凝血紊乱。,新生儿易发生DIC的原因,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,凝血过程：内源性凝血系统 外源性凝血系统,正常凝血过程(1),Company Logo,正常凝血过程（2）,正常凝血过程,凝血酶原激活物,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维
3、蛋白,凝血过程三个阶段,纤维蛋白,Company Logo,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,a-Ca2+PF3,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,内源性凝血系统,外源性凝血系统,a-a-Ca2+PF3,凝血酶原激活物形成,凝血酶形成,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,a-a-Ca2+PF3,Company Logo,1.纤溶系统：纤溶酶原激活物（PA）纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白(原）FDP（FgDP）（
4、X、Y、D、E碎片）,PA,新生儿DIC的发病机制,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,DIC概述,Company Logo,（一）启动内源性凝血系统 接触激活 缺氧、酸中毒等使内皮细胞损伤，胶原、内毒素等表面带负电荷的物质与血液中因子相互接触后，因子被激活（a)，启动内源性凝血系统。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,（二）纤维蛋白溶解系统被激活 凝血系统被激活的同时，纤溶系统也被激活。1.凝血过程中形成的凝血酶激活纤溶酶原 成为纤溶酶；2.缺氧、酸中毒直接激活纤溶活动。,新生儿DIC发生机
5、制,Company Logo,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白(原）FDP（FgDP）纤维蛋白（原）降解产物（X、Y、D、E碎片）FDP具有强大的抗凝作用，加重出血。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,（三）蛋白C抗凝系统调节能力降低 由一组蛋白质组成（蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、蛋白C抑制物）。新生儿（早产儿）血浆蛋白C水平低；缺氧、酸中毒影响肝脏合成蛋白C。蛋白C系统一旦被激活就可以减少凝血酶的生成和促纤溶作用，阻止DIC的进一步发展。,新生儿DIC发生机制,Company Logo,蛋白C 蛋白S 蛋白酶激活复合物（凝血酶、血管内皮（+）抑制Va、VIIIa 细胞血栓调节蛋白）
6、激活的蛋白C 促纤溶作用（-）抑制Xa与血小板结合 激活的蛋白C抑制物 蛋白C抗凝系统作用示意图,新生儿DIC发生机制,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC的治疗,1,概述,Company Logo,DIC的分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 病理生理 学 凝血功能亢进 凝血功能障碍 纤溶亢进 病理解剖学 广泛微血栓 部分微血栓 微血栓消失 临床表现 无明显临床症状 出血、器官功能 出血 障碍,DIC的分期,Company Logo,新生儿DIC临床特点（1）多为急性、全身性、严重型；（2）DIC前期和高凝期
7、持续时间短暂，无出血表现，临床不 易发现；（3 典型DIC四大临床表现：出血、休克、栓塞、溶血。,临床表现,Company Logo,1.发生机制（1）凝血因子、血小板因消耗而减少凝血功能障碍；（2）纤溶系统激活；（3）FDP的形成：抑制纤维蛋白多聚体的形成；抑制血小板的粘附、聚集。2.发生部位 皮肤、脐残端、穿刺点、消化道、泌尿道、肺、脑等；,临床表现：出血,Company Logo,1.发生机制：广泛微血栓形成，微循环通路受阻，血液循环障碍，回心血量和心排出量不足，血压下降，出现休克；心泵功能障碍：冠脉内微血栓形成心肌缺血外周血管床扩张；激肽、组胺 微血管扩张、管壁通透性增高。2.临床特点
8、：伴有出血，但与出血量不一致。面色青灰或苍白、四肢厥冷、精神萎靡、少尿或无尿、血压下降等。,临床表现：休克,Company Logo,（三）器官功能障碍 1、发生机制：微血栓形成阻塞微循环 2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。早期具有可逆性。（四）微血管病性溶血性贫血 1、发生机制 红细胞的机械性损伤裂体细胞 2、临床特点 发生率不高。具有溶血性贫血 的症状。外周血涂片裂体细胞比例2%,1.发生机制 广泛微血栓形成，阻塞微循环，受累器官（肾、肝、脑、肺、消化道）缺血缺氧，功能障碍甚至坏死。2.临床特点（1）主要见于高凝期，早期具有可逆性。（2）临床表现随受累器官不同而异
9、，可出现呼吸困难，肝、肾功能衰竭,惊厥、昏迷，肢端坏死，皮肤坏疽等。（3）以肾、肺功能障碍最多见,严重时可发生MOSF。,临床表现：栓塞,Company Logo,栓塞：器官功能障碍,肾微血栓,心肌微血栓,肝微血栓,肺微血栓,Company Logo,（三）器官功能障碍 1、发生机制：微血栓形成阻塞微循环 2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。早期具有可逆性。（四）微血管病性溶血性贫血 1、发生机制 红细胞的机械性损伤裂体细胞 2、临床特点 发生率不高。具有溶血性贫血 的症状。外周血涂片裂体细胞比例2%,1.发生机制 微血管内广泛凝血，形成网格结构，红细胞通过时机械性损伤
10、裂体细胞2.临床特点（1）发生率不高。（2）具有溶血性贫血的症状（贫血、黄疸、血红蛋白尿、发热）。（3）外周血涂片裂体细胞比例2%。,临床表现：溶血,Company Logo,微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。,Company Logo,实验室检查是诊断DIC的关键。常规检测指标：PLT、CT、PT、APTT、Fbg、FDP、D-D、TT。20%正常新生儿出生2天内3P试验呈阳性，故3P试验不能作为早期新生儿DIC的实验指标。正常新生儿PT和APTT较成人正常值延长，在DIC早期F
11、DP可以不高或仅轻度增加。PLT、PT、APTT、D-D、FDP测定对典型DIC患儿的诊断有一定敏感性和特异性。存在凝血功能轻度改变的新生儿PT、APTT、TT、Fbg和PLT可无明显的变化。,DIC实验室检查,Company Logo,PLT：呈进行性减少，100109/L，MPV增大。CT（试管法）：正常为7-12min，在DIC高凝期明显缩短，进入消耗性低凝期明显延长。PT：正常新生儿平均16s。DIC诊断标准：日龄4天者20s；5天者15s。APTT：正常足月儿37-45s，早产儿72s。DIC诊断标准：45s。Fbg：正常新生儿为。DIC诊断标准：1.17g/L。FDP:正常值:乳胶
12、凝集实验,血浆FDP 10g/ml；ELISA,尿FDP 2817g/ml。D-D：提示体内有凝血酶和血栓形成，并反映纤溶酶的活性。血浆正常值：0-0.5mg/L；DIC时明显升高。TT：正常新生儿为19-44s。纤溶亢进时及纤维蛋白原明显降低时延长（比对照组延长3s）。,DIC实验室检查,Company Logo,凝血系统分子标记物对DIC早期的评估具有重要作用。常用分子标记物：二聚体（D-D）凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)纤溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)纤维蛋白肽A(FPA)纤维蛋白单体复合物(SFMC)凝血酶原片段（F1+2）血栓调节蛋白(TM)等。,DIC实验室检查,Company
13、Logo,传统新生儿DIC诊断标准患儿诱发DIC的原发病存在,并在此基础上出现出血倾向、微血管栓塞、休克、溶血等临床征象时,应考虑DIC存在。实验室检查确诊：PLT45s；Fib0.5mg/L或FDP20mg/L。上述4项实验室检查中3项异常,结合临床特点即可作出诊断。在实际临床工作中，当患儿满足上述诊断标准时，病情往往比较严重，DIC已发展到中晚期。,新生儿DIC诊断标准：传统标准,Company Logo,新生儿DIC的诊断：分级诊断,Company Logo,临床评估 诱发因素：患儿是否存在引起DIC相关性因素或疾病？有，继续以下步骤；无，结束。实验室检查 PLT、PT、纤维蛋白相关标志
14、物（可溶性纤维蛋白单体或FDP）、Fbg实验室结果评分 PLT：100109/L为0分，50-100109/L为1分，50109/L为2分。纤维蛋白相关标志物：不高为0分，中度升高2分，明显升高3分。PT：3s为0分，3s但6s为1分，6s为2分。Fbg：1g/L为0分，1g/L为1分。实验室结果积分及判断 积分5分，显性DIC，每日重复检测上述指标。积分5分，非显性DIC，每2天重复检测上述指标。,DIC的分级诊断标准,Company Logo,新生儿危重型DIC，可出现明显的出血倾向，诊断并不困难，即使及时治疗死亡率仍较高，多在48小时内死亡。DIC早期的高凝状态是多器官缺血性损害的病理基
15、础,因此早期发现,及时对基础疾病及有关血液学异常进行处理,可阻断DIC病理过程,防止DIC进一步恶化。轻症DIC患儿早期干预效果好，可阻止DIC的进一步发展，明显降低患儿的死亡率和后遗症发生率。新生儿轻症DIC早期有效干预有赖于及时正确的诊断。,新生儿DIC的诊断,Company Logo,临床诊断轻症DIC存在一定的困难，主要原因有二：一是轻症DIC患儿早期表现隐匿，且与原发疾病（窒息、HIE、MAS等）临床表现相互交叉重叠；二是DIC确诊所依靠的凝血功能指标PLT、PT、APTT、TT和Fbg在DIC早期可以基本正常（假阴性，造成漏诊）。患儿出现采血困难或血液易凝，就应高度警惕有无DIC存
16、在可能。若等到临床医生发现患儿出血、休克和栓塞时才考虑DIC已为时过晚，DIC已进入后期（低凝期）,错过治疗的最佳时机。,新生儿DIC的诊断,Company Logo,新生儿同时存在下列3点，即可诊断早期DIC：围生期高危史；血样易凝或拨针后不出血；FDP升高和D-D升高，或SFMC、TAT、FPA、AT-、F1+2、TM中的2项升高。,新生儿DIC的诊断标准,Company Logo,主要内容,1,2,DIC的发生机制,3,凝血与抗凝血系统,4,DIC的诊断,5,DIC治疗对策与矛盾,1,DIC概述,Company Logo,DIC的治疗原则,肝素疗法,病因治疗,改善微循环,其它：抗凝血酶等
17、,纠正低氧血症和酸中毒,补充凝血因子,DIC,Company Logo,病因治疗：积极去除激发DIC产生的不良因素或疾病。综合支持治疗：纠正低氧血症、扩容、纠酸和血管活性药物应用等。在血容量补足的基础上，应用-受体阻断剂。抗凝治疗：及早应用肝素等抗凝药物，抑制微血栓的形成，减少多器官损伤的发生,对改善新生儿预后有重要的意义。替代治疗：凝血因子的补充抗纤溶治疗其他,新生儿DIC的治疗方法,Company Logo,及时合理应用肝素是有效治疗DIC地关键。肝素是由硫酸D葡萄糖胺及D葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体，含有大量硫酸根（40%）带有大量阴电荷，呈强酸性。具有抗凝、防止血小板凝集、阻碍纤维蛋
18、白原变为纤维蛋白、降低血液粘滞度的作用,从而使高凝状态得以缓解,防止DIC进一步发生发展。肝素是通过抗凝血酶-III(AT-III)发挥作用的,肝素-AT-III 复合物的最初作用点是因子Xa,而不是凝血酶。,DIC的治疗：肝素的应用,Company Logo,*can also be Factor Xa,带有大量阴电荷,有带阳电荷的赖氨酸残基,发生变构,重新作用于其他AT-，连续应用可使后者耗竭,肝素的抗凝机制,Company Logo,早期应用：DIC早期处于高凝状态，是肝素治疗DIC的最佳时机。超小剂量：小剂量肝素作用平稳，并能使出血的潜在危险降到最低。低分子肝素：与普通肝素相比，低分子
19、肝素具有抗凝效果高效、稳定、安全等优点。皮下注射：肝素经皮下注射后吸收缓慢而均匀,并能维持较低的有效浓度和较长的抗血栓作用，出血发生率低，一般不需要监测。应用个体化：肝素不是对所有的DIC有效，对已经形成的血栓无效，也不能终止DIC的病理过程，故应针对不同病因、不同疾病的不同时期采取不同的治疗方案。联合AT-III：单独应用肝素效果欠佳时，可联合应用AT-III。,肝素治疗DIC的原则,Company Logo,凝血程序是一个生物放大过程,若能在早期阻止它,只需少量抑制物便可达此目的。肝素在体内能循环往复地发挥抗凝作用,因为肝素可从AT-III-肝素-因子Xa复合物中分离重新起作用,其本身不被
20、消耗；肝素抗凝活性随血小板数量减少而增加。患儿即使处于有出血倾向的低凝期和晚期DIC时,采用超小剂量肝素治疗仍然安全有效。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC的理论依据,Company Logo,早期皮下注射超小剂量肝素优点：-吸收缓慢、均匀，持久发挥抗血栓作用。-操作较静脉简单，可在DIC 各期给药。-应用中不易引起出血、瘀斑,使用安全，不需反复检测 凝血指标。-不引起AT-III 减少。,肝素治疗新生儿DIC的应用方法,Company Logo,具体方案低分子肝素钙：10-20-40U/kg次，皮下注射，每日2次。普通肝素钠：0.050.1 mg/kg次，持续静脉泵入，每日2次；或5U/kg次，
21、持续静脉泵入，每日2次，连用35天复查凝血指标。当患儿出血停止、凝血指标恢复正常，同时PLT恢复正常或接近正常且趋于稳定后停用肝素。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC,Company Logo,低分子肝素,出血并发症少,抗a作用强，抗a作用弱,较少发生血小板减少症,生物利用度高，半衰期长(12h),肝素通过AT-灭活因子a、a a时，必须同时与AT-及这些因子结合；低分子量肝素灭活a时，只需与AT-结合即可。,Company Logo,肝素的不良反应,1.不良反应：发生自发性出血。出血严重者立即停药，并用鱼精蛋白 解救。2.解救机制 鱼精蛋白含有较多精氨酸残基,具有强碱性,通过离子链 与肝素形成稳
22、定复合物,从而使肝素失去活性。3.用法用量 1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）肝素，每次剂量不可超过50mg,用1%溶液缓慢静脉注射。,Company Logo,国外将AT-、活化蛋白C和水蛭素用于DIC替代治疗,取得一定疗效。新生儿临床应用经验少。,抗凝血因子AT-III,Company Logo,AT-理论：低水平的AT-与患儿高病死率相关,而DIC早期血浆AT-浓度和活性降低直接影响肝素疗效。机制：AT-III通过肝素连接中心与内皮葡萄胺聚糖结合而释放前列环素所致。合用：与肝素合用效果好。剂量：III期临床，新生儿剂量尚未确定。目标：使体内抗凝血酶增加70%-80%。,抗凝血因子AT
23、-III,Company Logo,APC浓缩剂理论：-蛋白C是生理抗凝血物质，DIC被消耗。补充蛋白C浓缩剂可使窒息患儿血浆蛋白C恢复正常水平，并可使D-D下降,血小板和纤维蛋白原上升。-APC与肝素联用可提高疗效。机制：-通过灭活Va和VIIIa减少凝血酶的生成。-形成纤溶酶原激活物抑制剂，促纤溶作用。剂量：12.5U/kgh。,活化蛋白C（APC）,Company Logo,水蛭素理论：(1)最强的凝血酶抑制剂，能高效、特异地与凝血酶结合,从而抑制凝血过程,而且其作用不依赖AT-；（2）抗原性弱，少有过敏反应，极少导致血小板减少，稳定性好,毒性低；（3）皮下注射生物利用度高，能较好地缓解
24、DIC的高凝状态。剂量：来匹卢定（lepirudin），先以0.4mg/kg的剂量缓慢推注,然后再以0.15mg/kgh速度维持静脉点滴,连续应用2-10天，根据APTT调整剂量。,水蛭素,Company Logo,DIC晚期凝血因子和血小板的减少可增加DIC患儿出血的危险性。临床上，当PLT小于20109/L，或有出血征象且血小板低于50109/L、纤维蛋白原小于100mg/L 时,为输注相应血液制品的指征。抗凝治疗有效及DIC发展停止后仍有持续出血者，提示凝血因子减少,可输注冷沉淀或新鲜冰冻血浆。患儿存在活动性出血，需要侵袭性操作，不治疗就会出现严重出血等情况下也应进行替代治疗,血液制品（
25、1）,Company Logo,输注剂量浓缩血小板：0.20.4U/kg，每12h 1次。新鲜冰冻血浆：含有各种符合生理需要的丝氨酸蛋白酶抑制剂、抗凝因子及凝血因子,能恢复血容量及免疫调节，提倡使用。1020ml/kg静脉滴注,12h滴完；如继续出血,可每812 h静滴1次。血浆冷沉淀：每单位(30ml)含凝血因子80120 U、纤维蛋白220250 mg，主要用于纤维蛋白极低的DIC患儿。剂量为10 ml/kg静脉滴注。不提倡使用浓缩凝血因子（凝血酶原复合物,因子浓缩剂），因其中可能含有已被激活的对患儿有害的凝血因子。,血液制品（2）,Company Logo,对羧基苄胺和6氨基己酸。高凝期和消耗低凝期忌用。只有继发纤溶亢进是严重出血的主要原因时，又经肝素控制血管内凝血，方可应用抗纤溶药物。,抗纤溶药物,Company Logo,THANKS！,
