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1、,第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药,定义：组胺是一种内源性的生物活性物质，作为重要的化学递质参与多种复杂的生理过程。分子存在互变异构现象，在水溶液中80%以N-H的形式(I)，20%以N-H的形式（III)存在。,基本概念,80%,4(5)-(2-氨乙基)咪唑,体内新合成的组胺以与肝素蛋白络合的形式存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，不具有活性。组胺在内源性和外源性刺激下释放，并与受体作用。组胺受体有H1、H2、H3和H4等亚型，它们均为G蛋白偶联受体，生理作用各不相同 抗组胺药（anti-histamines）通过拮抗组胺与受体的作用，治疗相应疾病。,基本概念,过敏发生机制与组胺
2、H1受体,被激活,胞内Ca+浓度增加,血管舒张、毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出,局部红肿，支气管、胃肠道平滑肌收缩等,无活性组胺,拮抗组胺H1受体-抗过敏,拮抗组胺H2受体-抗胃酸,胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图,H2受体兴奋时能促进胃酸分泌在胃黏膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体，当相应的配基与这些受体作用后，可激活泌酸作用。,拮抗组胺H2受体-抗胃酸,组胺与受体结合后通过腺苷环化酶使环腺苷酸（cAMP）浓度升高或直接增高Ca2+浓度，引发胞内一系列生化和生物物理过程，最后在蛋白激酶参与下，激活位于胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶（又称质子
3、泵），将H+泵出细胞外，分泌胃酸。,第一节 组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物,一、经典的H1受体拮抗剂第一代二、非镇静H1受体拮抗剂第二代三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类,早在1933年，法国人Bovet在动物试验中发现哌罗克生可以缓解由组胺引起的支气管痉挛。由此开始了H1受体拮抗剂的研究。,哌罗克生,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,1、乙二胺类,芬苯扎胺1943年发现的本类第一个临床应用的抗组胺药；活性高，毒性较低。,芬苯扎胺,曲吡那敏,西尼二胺,1946年发现,优
4、于曲吡那敏,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,1、乙二胺类,芬苯扎胺,氯环力嗪,布克力嗪,将乙二胺的两个氮原子组成一个哌嗪环，则构成哌嗪类药物，同样具有很好的抗组胺活性，而且作用时间较长。,引入亲水性基团羧甲氧基,西替利嗪,是抗焦虑药羟嗪的羧酸代谢物,两性，不易透过血脑屏障，大大减少了镇静作用，,非镇静H1受体拮抗剂,第二代,第三代,左旋R型活性更强不良更少,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,2、氨烷基醚类,盐酸苯海拉明,1943年,具有较强的H1受体拮抗活性，中枢抑制作用显著。有镇静、防晕动和止吐作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。有嗜睡和中枢抑制副作用。例如：“白十黑”片的黑
5、片中含有苯海拉明。,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,2、氨烷基醚类,盐酸苯海拉明,1943年,8-氯茶碱（中枢兴奋药）形成的盐，克服嗜睡和中枢抑制副作用,茶苯海明,常用抗晕动病药,又名晕海宁、乘晕宁,嗜睡和中枢抑制副作用,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,2、氨烷基醚类,盐酸苯海拉明,1943年,茶苯海明,嗜睡和中枢抑制副作用,卡比沙明,抗组胺活性增强 RS,氯马斯汀,是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药,起效快、作用强,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类,一、经典的H1受体拮抗剂抗过敏,3、
6、丙胺类,非尼拉敏,溴苯那敏,这三个药物的H1受体优映体均为S（+）体后两者的抗组胺作用强而持久。,临床以外消旋体供药,氯苯那敏扑尔敏,一、经典的H1受体拮抗剂抗过敏,3、丙胺类改造,吡啶环上增加一个亲水的丙烯酸基团，为两性化合物，难以通过血脑屏障，因此无镇静作用（为非镇静性抗组胺药）。选择性阻断H1受体。EZ,曲普利啶,在丙胺链中引入双键，产生顺、反异构体，其活性显著不同（EZ型）。活性与氯苯那敏相当,优先基团在双键同侧的为 Z 构型，在双键异侧的为 E 构型,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,分类：按照化学结构分为4类1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类,一、经典的H1受
7、体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,两个芳环通过不同基团Y在邻位相连,异丙嗪,其盐酸盐称非那根,为吩噻嗪类H1受体拮抗剂。抗组胺作用比苯海拉明强而持久镇静副作用较明显。,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪,氯普噻吨,反式（E型）氯普噻吨的抗组胺活性为苯海拉明的17倍，强于顺式异构体。顺式（Z型）氯普噻吨的安定作用比反式（E型）异构体大，为抗精神病药。,氯丙嗪抗精神病,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪,氯普噻吨,氯丙嗪抗精神病,反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病,赛庚啶,抗组胺活性比氯苯那敏和异丙嗪强。可治疗荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮
8、炎、皮肤瘙痒、过敏性鼻炎、支气管哮喘等。有抗5-羟色胺和抗胆碱作用，可抑制醛固酮和促肾上腺皮质激素的分泌，故亦可用于治疗偏头痛、肾上腺皮质功能亢进症及肢端肥大症,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪,氯普噻吨,氯丙嗪抗精神病,反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,临床上用其富马酸盐。既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，具有很强的抗过敏作用，对内源性及外源性哮喘有防治作用。有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪抗精神病,反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病,
9、赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,临床上用其马来酸盐。其H1受体拮抗作用是马来酸氯苯那敏的3.4倍。,阿扎他啶,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪抗精神病,反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病,赛庚啶,比氯苯那敏和异丙嗪强,酮替芬,阿扎他啶,氯雷他啶,为强效及长效H1受体拮抗剂选择性地对抗外周H1受体，因而对中枢神经无抑制作用，为非镇静性H1受体拮抗剂。临床治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,4、三环类,异丙嗪抗组胺,氯普噻吨,氯丙嗪抗精神病,反式E型抗组胺顺式Z型抗精神病,赛庚啶,比氯苯
10、那敏和异丙嗪强,酮替芬,阿扎他啶,氯雷他啶,去乙氧羰基氯雷他啶,代谢,为强效的抗组胺药，对H1受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺药地氯雷他定,一、经典的H1受体拮抗剂-第一代1933始,经典的H1受体拮抗剂缺点：,均具有较高的脂溶性，易于通过血脑屏障而进入中枢，产生某些CNS的抑制和镇静作用；对H1受体的专一性不强，常常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、抗5-HT、解痉、局麻、镇痛等作用，副作用多；多数药物的作用时间较短，需加大剂量使用，使其毒副作用更加明显。,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,80年代以后上市，又称为第二代抗组胺药。具有H1受体选择性高、无镇静作用、与组胺作用分离等特点。设计
11、思想：限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性,特非那定心脏不良反应撤市,是在研究丁酰苯类抗精神病药物时发现的。其抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中枢神经抑制作用。临床用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病，效果良好。,特非那定的代谢：,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,特非那定,1996年在国外首次上市，是从特非那定的代谢物 中发现的。为有效的非镇静H1受体拮抗剂，无中枢副作用，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。第三代H1受体拮抗剂。,特非那定的改造：,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,特非那定心脏不良反应撤市,代谢,非索那定,是将特
12、非那定分子中二苯羟甲基替换为二苯甲氧基而得到的生物电子等排体，比特非那定更有效，且作用持续时间更长。可治疗各种过敏性疾病。,依巴斯汀,特非那定的改造：,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,特非那定心脏不良反应撤市,代谢,非索那定,依巴斯汀,为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强，但选择性不如特非那定。不易穿过血脑屏障，无中枢镇静和无抗胆碱作用的H1受体拮抗剂。适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。,阿司咪唑已撤市，因不良反应,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,阿司咪唑的代谢,代谢产物均有抗组胺作用，诺阿司咪唑对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍，已
13、开发成新药上市。,阿司咪唑,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,阿司咪唑,富马酸依美斯汀,与阿司咪唑的苯并咪唑结构类似，具较强的选择性和竞争性H1受体拮抗作用，起效快，抗胆碱和抗5-HT等中枢副作用较弱。,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,阿司咪唑,富马酸依美斯汀,咪唑斯汀,强效、高度专一性地作用于H1受体,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,左卡巴斯汀,替美斯汀,三环类的非镇静H1受体拮抗剂,二、非镇静H1受体拮抗剂第二代,第二代抗组胺药在药效学和药动学有显著的优点，但仍有一些不良反应，尤以心脏毒性为明显，而且第二代抗组胺药仍存在着一定程度的嗜睡副作用。,第三代 H1受体拮抗剂,优点：对H1受体的选择
14、性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应，发生中枢副作用的概率大大减少，使用更安全有效。包括：第二代H1受体拮抗剂的体内活性代谢物，如非索那定、诺阿司咪唑，还有一些是第二代H1受体拮抗剂的活性光学异构体，如左卡巴斯汀和左西替利嗪。,非索那定,诺阿司咪唑,左卡巴斯汀,左西替利嗪,三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,H1受体拮抗剂的基本结构,1、乙二胺类2、氨烷基醚类3、丙胺类4、三环类,经典，第一代：,三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,H1受体拮抗剂的基本结构,第二代：,特非那定,非索那定,依巴斯汀,阿司咪唑,诺阿司咪唑,左西替利嗪,第三代：,三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系,H1受体拮抗剂的基本结构,药效基团模型研究,不同药物的Ar1和Ar2两个芳环空间位置，决定了药物与受体疏水区和静电吸引区相互作用时质子化氮原子与受体形成氢键的方向，从而影响氢键键合能力，表现出拮抗活性的差异。,
