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1、益生菌应用建议-2015耶鲁/哈佛研讨会共识意见,复旦大学附属儿科医院 消化科黄 瑛,2016.9 泉州,第四届耶鲁/哈佛益生菌共识工作组会议（2006，2008，2011，2015年）,J ClinGastroenterol.2015;4914篇全文文献，S2-S73 页,概 述,肠道微生物与免疫（过敏、NEC）,肠道微生物与代谢（肥胖、DM）,腹泻病,炎症性肠病,肠易激综合征,粪菌移植,肠道微生态与肝病,Paul Ehrlich 和 Elie Metchnikoff（俄罗斯生物学家）两位诺贝尔奖获得者(1908年)中性粒细胞的吞噬作用某些产乳酸的细菌可增加人的寿命,伊力亚梅契尼科夫,保罗埃
2、尔利希,1906年 肠道菌有益论（Dr Metchnikoff）,1965年 probiotics（Prof.Lilly和Stillwell,Science）,有益于,生命的,制剂,年 摄入一定数量 对宿主健康产生有益作用 活的 微生物制剂,益生菌的概念,（WHO/FAO 联合国粮食与农业组织）,理念更新,菌株特异性,VS,菌群协同,Sanders ME.J Clin Gastroenterol.2015.,subsp.,不同的菌株在特定的微环境中，通过类似的机理，共同发挥作用,not all probiotic effects are necessarily strain specific,
3、安全性问题,根霉菌Rhizopus oryzae,Sanders ME.J Clin Gastroenterol.2015,夺命的肠道毛霉菌病早产儿服用含机会致病菌的益生菌制剂,安全性问题,Sanders ME.J Clin Gastroenterol.2015,对于质量合格的益生菌制剂，也要考虑摄入方式及使用人群,疾病易感性人群,比如艾滋病儿童接受放疗的宫颈癌患者和极低出生体重儿,肠道微生物与免疫,Houghteling PD,Walker WA.J Clin Gastroenterol.2015.,肠道微生物信号刺激肠道免疫发育出生、疾病过程中的微生物免疫调节,NEC、过敏、哮喘,过敏或哮
4、喘家族史，孕后期及宝宝生后6个月服用益生菌但结论并不一致；具体的菌株、剂量及疗程？无高危家族史的，不常规推荐,表1 免疫性疾病使用益生菌建议（2015）,*LGG：鼠李糖乳杆菌,Houghteling PD,Walker WA.J Clin Gastroenterol.2015.,肠道微生物与代谢：肥胖、糖尿病,Bakker GJ,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,体重增减可能与肠道菌群的改变有关,肠道微生物与肝病,肠道微生物,Brenner DA,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,肠-肝轴,新增肝病内容,Floch MH,et
5、al.J Clin Gastroenterol.2015.,虽然使用的证据级别多为C，但无疑可以作为推荐方案之一,表4 肝病患者益生菌使用建议,腹泻病,表8 腹泻病使用益生菌建议,Floch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,LGG；布拉氏酵母菌；,LGG；布拉氏酵母菌,LGG；布拉氏酵母菌；,LGG；布拉氏酵母菌,布拉氏酵母菌；,结论较前基本没有改变,急性感染性腹泻,Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,医 院,社 区,预 防,统计学意义 vs 临床意义,美国儿科学会：特殊情况推荐,欧洲和北美儿科学会:缺乏
6、证据（含益生菌的配方奶）,欧洲儿童胃肠和营养学会:证据缺乏说服力,洗手、隔离（一线预防方案）轮状病毒疫苗：高成本限制推广LGG：有效（2RCT，n=823，危险比 0.37）双歧杆菌：能预防罗氏乳酸杆菌 DSM 17938：NS,急性感染性腹泻,表9 急性感染性腹泻指南中益生菌的使用,Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,益生菌是除补液外，对急性胃肠炎性腹泻有确切效果的疗法腹泻是儿童益生菌的主要适应证，且有大量理论基础,热灭活制剂,抗生素相关性腹泻（AAD）,Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,抗
7、生素相关性腹泻 Antibiotic-associated Diarrhea,AAD 肠道微生物群平衡被打破，细菌丰度减少，致病菌增多的直接结果,难辨梭状芽孢杆菌/艰难梭菌 Clostridium difficile 引起成人和儿童AAD的病原菌；也可以引起分泌性腹泻、伪膜性肠炎、中毒性巨结肠或高危人群肠穿孔（IBD、移植或肿瘤患者）,粪菌移植,抗生素相关性腹泻（AAD）,Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,美国儿科学会CDI治疗指南中，没有提到益生菌治疗AAD现有证据不支持益生菌（主要是酵母菌）在CDI中常规使用,炎症性肠病,表11 炎症性肠
8、病使用益生菌建议,Floch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,炎症性肠病,尽管益生菌辅助治疗有一定的前景，但仍需好的RCT去支撑，使之成为主流应用未来方向：administration or improving the function of more abundant beneficial microbes as new probiotics（新的益生菌产品，功能提升）selecting targets based on the individuals specific endogenous gut microbiota composition,if
9、these correlate with clinical response（靶向治疗）,肠易激综合征病因,Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,肠道菌群失调,食物异常反应,轻度粘膜炎症,遗传因素,异常的肠道免疫,无菌大鼠,嗜酸性乳杆菌或双歧杆菌,大肠杆菌及微球菌,肠道运输显著延迟消化间期移行性运动复合波异常,胃肠动力增加,胃肠动力延迟,肠易激综合征,Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,胃肠动力,不同正常肠道微生物群对肠道动力有不同的影响,肠易激综合征,Ringel Y,et al.J Clin Ga
10、stroenterol.2015.,肠内脏感觉,ZO-1表达减少肠道通透性增加,通透性增加程度减轻,肠易激综合征,Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,肠道菌群免疫因素,肠道屏障,表16 肠易激综合征使用益生菌建议,Floch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,样本量小、研究终点不同、益生菌不同：难以比较结果长期疗效？适宜的菌株，剂量，配伍，疗程，仍是挑战确定益生菌敏感的治疗对象益生菌对IBS的机制研究疾病对死菌、细菌成分或细菌产物的治疗反应,Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.,肠易激综合征,Brandt LJ.J Clin Gastroenterol.2015.,美国胃肠病学会：胃81%；十二指肠/空肠 86%；盲肠/升结肠 93%；远端结肠 84%指南推荐FMT作为CDI复发的替代治疗,粪菌移植,FMT重构RCDI患者的肠道微生态生态群（eco-community）增强“定植抗性（colonization resistance）”，预防CDI复发,RCDI:复发性艰难梭菌感染,粪菌移植（FMT）,现今是FMT具有历史意义的时间点推荐FMT作为复发性梭状芽孢杆菌感染性腹泻的治疗方法,
