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1、化疗所致的恶心呕吐（CINV）,西安交通大学第二附属医院肿瘤科 刁 岩,化疗所致的恶心呕吐,呕吐发生的机制CINV的临床类型抗肿瘤药物的催吐性分级CINV的危险因素CINV的预防与治疗止吐药物的分类和作用机理不良反应和并发症的处理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南临床建议,3,化疗药物,大脑皮层,延髓,小肠,化学诱导区呕吐中枢,神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢,细胞破坏,释放神经递质,激活迷走神经和内脏神经,1、呕吐发生的机制,止吐药根据作用部位的分类,Tortorice PV,et al.Pharmacotherapy.1990;10:129-145.Navari RM.J S
2、upport Oncol.2003;1:89-103.,大脑皮质层：大麻苯二氮类药物,化学感受区：吩噻嗪类丁酰苯类胃复安5-HT3受体拮抗剂,呕吐中心：抗组胺类抗胆碱类,内脏传入系统：胃复安（高剂量）5-HT3受体拮抗剂,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,2、CINV的临床类型,爆发性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,3、抗肿瘤药物的催吐性分级2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/AS
3、CO 所采用,MASCC(Multinational Association of Supportive Care in Cancer),4、影响化疗所致的恶心和呕吐因素,化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度,患者因素：年龄（年轻）性别（女）饮酒（少）晕动病焦虑活动水平体力状况,化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐,5、化疗所致的恶心呕吐的治疗原则,目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续3天 中度致吐则持续2天需要采取措施使患者度过整个风险期予以防护止吐药物的选择取决于抗肿瘤
4、药物的催吐风险、既往史以及患者本身的因素对于多药方案，应给予催吐风险最高的药物来选择止吐药注意避免止吐药的不良反应良好的生活方式肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因,预期性恶心呕吐的治疗,预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽可能预防发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发型恶心呕吐的发生（2A）。行为治疗（2A）:渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠。苯二氮卓类：阿普唑仑、劳拉西泮等（2A）。,H2拮抗剂或PPI用于胃部疾病患者；NK-1 RA用于中度及高度催吐风险患者。,2014版中国指南,爆发性恶心呕吐的治疗,重新评估药物，注意非化疗相关性催吐原因，重新审视上一次无效
5、的止吐方案。基本原则：酌情给予不同类型止吐药。如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。考虑加入劳拉西泮和阿普唑仑。考虑加入奥氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。其它药物:劳拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉嗪和异丙嗪（2A）,难治性恶心呕吐的治疗,无随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究。参见爆发性恶心呕吐的治疗。,同步放化疗所致呕吐的治疗,1、同步放化疗患者根据化疗的催吐强度来接受预防性止吐药治疗。（2A）2、除非计划放疗的催吐风险较高（3）,6、止吐药物的机理和分类,止吐药通过阻断介导呕吐
6、的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。还有皮质类固醇激素，精神类药物，莨菪碱，抑酸药物。,第一代,7、常用止吐药物,高治疗指数止吐药低治疗指数止吐药止吐辅助药,高治疗指数止吐药,不减少5-HT的产生和释放，选择性阻止5-HT与5-HT3受体结合，包括肠嗜铬细胞、迷走神经的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，通过作用于中枢神经系统（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动。,5-HT3受体拮抗剂（serotonin receptor antagonists）,常用5
7、-HT3R拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:无呕吐和没有明显的恶心,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控
8、制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,皮质类固醇激素（corticosteroid）,止吐机制不太明确，可能和抗炎有关。最常用的为地塞米松。在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性,可互相替代。推荐每天单次给药。阿瑞吡坦能够增加地塞米松的作用时间(曲线下面积)。,NK-1受体拮抗剂（neurokinin-1 receptor antagonists）,与大脑中的NK-1受体高选择性的结合，拮抗
9、P物质。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受体拮抗剂的止吐作用，并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导的呕吐的作用。阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制剂,停药后产生暂时的轻度诱导作用。,NK-1 RA多为CYP3A4抑制剂，地塞米松为CYP3A4底物，与NK-1RA联用时，地塞米松需要减量。罗拉吡坦例外。,低治疗指数止吐药,甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选药物。作用于多巴胺受体引起锥体外系不良反应,多巴胺受体阻滞剂,甲氧氯普胺多巴胺受体阻断药，通过抑制延髓催吐化学感受区（CTZ）的多巴胺受体二提高CTZ的阈值
10、，发挥较强的中枢性止吐作用。还具有5-HT3RA特性。具有拟副交感神经药的活性。,推荐：10-40mg，po/iv或必要时每4-6小时1次，3-4d,锥体外系症状急救处理：1、立即停药；2、急性肌张力障碍者，可肌肉注射东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、对症：少数急性心肌损害可静脉滴注能量合剂和复方丹参等。,甲氧氯普胺主要不良反应：急性肌张力障碍：儿童、青年女性，多48小时内发作 静坐不宁腿综合征：用药后即刻 Parkinson综合征：用药数天后出现 迟发性运动障碍：多见于长期服用的老年患者 其它（醛固酮增多症、高泌乳素血症、神经安定药恶性综合症）均罕见,锥体外系反应：,精神类药
11、物氟哌啶醇：阻断脑内多巴胺受体发挥作用，较强镇吐作用。奥氮平：多受体亲和力：5-HT2受体、5-HT3受体、5-HT6受体、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受体，肾上腺素 和组胺H1受体。劳拉西泮、阿普唑仑,氯丙嗪：主要阻断脑内的多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受去的多巴胺受体，大剂量直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。苯海拉明：抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，建有镇静作用。异丙嗪：抗组胺药，通过抑制延髓的催吐化学感受体出发去发挥镇吐作用，兼有镇静催眠作用。,吩噻嗪类,小结：常用止吐药物,1、5-HT在急性呕吐中发挥重要作用的递质。2、P物质在急性和延迟性呕吐中产生重要作用
12、。3、爆发性恶心呕吐在原案基础上首选奥氮平。例如：顺铂化疗后812h的CINV主要由5-HT起介导作用，延迟性CINV则以P物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放，在延迟性CINV中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。,7、止吐药物并发症处理,便秘：饮食、按摩、针灸、缓泻剂、低压灌肠 腹胀：禁食、胃肠减压、针灸、全肠外营养 头痛：物理治疗、按摩、针灸、解热镇痛药 锥体外系症状：停药，对症处理（莨菪碱、苯海拉明、地西泮等）,病例分享,患者病史：男，64岁，贲门腺癌，身高：175cm，体重：55Kg，体表面积：1.69m2 分期：T3N2M0
13、。全胃切除的胃癌根治术。术后病理：（2016-N16529 中山医院）食管胃结合部平坦型腺癌，分化II级，浸润胃壁浆膜下层级食管壁肌层，上下切缘阴性，淋巴结5/69癌转移（小弯侧5枚淋巴结转移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。术后中山医院化疗方案：奥沙利铂 175mg d1+卡培他滨1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。,治疗阶段 1、化疗方案：奥沙利铂 200mg d1+卡培他滨1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。（卡培他滨 1000mg/m2 bid d1-d14，奥沙利铂130mg/m2 d1,q21day,所有化疗预计共8
14、周期。2、结合化疗方案：患者第一天化疗，第二天出院。奥沙利铂为中度致吐风险药物，卡培他滨为轻微致吐风险药物，联合使用后，有中度致吐风险。3、参考指南制定止吐方案,国外止吐指南建议:中度风险,国外止吐指南建议:中度风险,4、止吐方案：帕洛诺司琼：预防有中度和高度致吐作用的肿瘤化疗引起的急性CINV,以及有中度致吐作用的肿瘤化疗引起的迟发性CINV。目前帕洛诺司琼惟一获准用于预防迟发性CINV 的5-HT3 受体拮抗剂,推荐给药方案为:化疗开始前30min 静脉注射0.25mg。化疗前3小时予以地塞米松10mg 入壶。患者第二周期化疗第4天开始出现进食减少，恶心、呕吐3次/日，第三周期化疗后，予以
15、化疗第3天口服帕洛诺司琼胶囊 0.5mg。患者之后未出现进食减少及超过2次/日的呕吐。,国外止吐指南建议:高度风险,国外止吐指南建议:高度风险,国外止吐指南建议:高度风险,2016 MASCCESMO,国外止吐指南建议:高度风险,2016 MASCCESMO,国外止吐指南建议:高度风险,2016 MASCCESMO,国外止吐指南建议:高度风险,2016 MASCCESMO,国外止吐指南建议:高度风险,2016 MASCCESMO,国外建议：轻度，轻微度风险,国外建议：爆发性恶心呕吐,国外建议：多日，高剂量，爆发性呕吐,2016 MASCCESMO,总 结,1、综述最新的2014版中国指南,2016版MASCCESMO指南,2017版NCCN指南推荐：对于高度致吐风险的药物，止吐方案：NK-1、5HT-3联合地塞米松，爆发性呕吐应用奥氮平；对于中度致吐风险的药物：止吐方案：5HT-3联合地塞米松，或加用NK-1。2、对于2代的5HT-3受体拮抗剂帕洛诺司琼（注射液胶囊）是唯一获准用于预防迟发性CINV 的5-HT3 受体拮抗剂,谢谢！,
