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1、,口服抗凝剂的治疗,原则和处理,该资料由Jack Ansell博士、Jack Hirsh博士、Nanette K.Wenger博士为美国心脏病学会临床心脏病学委员会、研究生教育委员会准备,由药事委员会教育管理处提供支持,幻灯片内容于1999年10月准备完毕，随后将在美国心脏病学会网站上公布修改后的幻灯片。网址是(),由美国心脏病学会动脉粥样硬化、血栓、血管生物学委员会的抗凝论坛认可,凝血瀑布,凝血酶2,维生素 K,合成有功能的凝血因子,VII,IX,X,II,维生素K依赖性凝血因子,维生素 K 作用机制,凝血酶原,凝血酶原前体,谷胺酸,梭基谷胺酸,还原的,氧化的,华法令,合成无功能的凝血因子,
2、对抗维生素 K,华法令作用机制,维生素 K,VII,IX,X,II,华法令作用机制,羧化酶,魏尔萧三联征,高凝状态,内皮损伤,循环淤滞,抗血栓药物的作用机制,抗凝剂:阻止血栓形成和生长抗血小板药物:干扰血小板活动溶栓药:溶解已经生成的血栓,华法令:适应症,预防和/或 治疗:静脉血栓及其生长肺栓塞由房颤和心脏瓣膜置换术引起的栓塞并发症心肌梗塞之后,为降低死亡危险、再梗塞、以及血栓栓塞性事件诸如卒中或其他部位栓塞预防和治疗心脏栓塞,华法令:主要副作用出血,可以影响出血危险的因素:Intensity 抗凝剂强度伴随出现的异常临床现象同时使用的其他药物治疗措施的Quality of managemen
3、t,对于老年人合并出血要有特殊考虑,常规剂量下，随着年龄增长，出血敏感性增加并发症药物间相互作用增加?除外上述因素，老年人出血危险也是增高的,华法令的平均每日剂量(mg)病人年龄80Gurwitz,et al,19926.45.14.23.6ND(n=530 例病人)James,et al,19926.15.34.33.93.5(n=2,305 例病人),年龄增加，对华法令的反应增加,Gurwitz JH,et al.Ann Int Med 1992;116(11):901-904.James AH,et al.J Clin Path 1992;45:704-706.,老年人应用华法令的剂量,
4、Prothrombin Time(PT),一直以来,凝血酶原时间是一个最为信赖和“可靠”的临床试验。但是:对维生素K依赖性凝血因子降低敏感性各不相同的促凝血酶原激酶试剂（thromboplastin reagents）不断增长。抗凝治疗所谓“正确强度”的概念已经显著改变（低强度）由于INR的使用提出（adressed）了许多问题。,J Clin Path 1985;38:133-134;WHO Tech Rep Ser.#687 983.,INR:国际标准化比值,是对不同敏感性的促凝血酶原激酶试剂的凝血酶原时间比值的数学纠正需要依赖“参考性”促凝血酶原激酶，须已知其对口服抗凝药抗血栓效果的敏感
5、性。如果应用参考促凝血酶原激酶，INR就是凝血酶原时间比值有利于不同实验室结果之间比较和凝血酶原时间标准化,(,),病人的 PT 平均正常 PT,INR=,ISI,INR=International Normalized Ratio国际标准化比值 ISI=International Sensitivity Index国际敏感指数,INR 方程,平均正常(Seconds),PT比值,ISI,INR,12,12,13,11,14.5,1.3,1.5,1.6,2.2,2.6,A,B,C,D,E,病人血样,病人的PT(Seconds),16,18,21,24,38,促凝血酶原激酶试剂,不同的凝血酶原激
6、酶如何影响 PT 比值和 INR,平均正常(Seconds),PT比值,ISI,INR,12,12,13,11,14.5,1.3,1.5,1.6,2.2,2.6,3.2,2.4,2.0,1.2,1.0,2.6,2.6,2.6,2.6,2.6,A,B,C,D,E,病人血样,病人PT(Seconds),16,18,21,24,38,促凝血酶原激酶试剂,不同的凝血酶原激酶如何影响 PT 比值和 INR,Adapted from:Poller L.Thromb Haemost vol 60,1988.,PT 比值和 INR的关系,凝血酶原时间比值,方程,INR存在的问题,缺陷 在诱导阶段不可靠对于IS
7、I高的促凝血酶原激酶，其精确性丧失 不同试验员，使用ISI可能不正确如果未应用适当的平均正常血浆值计算PT比值，则算得的INR值就不正确,解决低ISI值时应用促凝血酶原激酶试剂（小于1.5）低ISI值时应用促凝血酶原激酶试剂低ISI值时应用凝血活酶并用已知INR值的血浆校准剂对于每一批凝血酶，要应用从正常血浆样本得来的“平均正常”PT值,*Harrison L,et al.Ann Intern Med 1997;126:133-136.,华发令:有关应用剂量,根据病人的反应选择个体化剂量（根据INR判断）应用并未推荐的大剂量可能增加出血并发症并不能提供更快的保护作用建议对老年人/虚弱病人/肝脏
8、疾病/营养不良病人使用低初始剂量,日剂量,负荷量及随后的维持量,日剂量,仅用维持量,日剂量,日剂量,仅用维持量,负荷量及随后的维持量,从肝素到华发令的转换,肝素治疗开始的同时可使用华发令肝素至少连续应用4天华发令抗血栓峰效应时间延迟96小时(不论INR如何)当INR达到期望治疗范围时,停止使用肝素(至少4天之后),*Elderly,frail,liver disease,malnourished:2 mg/day,华发令:剂量和监测,低剂量开始从每天 5 mg 开始*教育病人力求稳定测量INR值 直至合适经常监测 INR(从每日过渡到每周)必要时进行调节 规律监测 INR(每 14 周)并适当
9、调节,华发令治疗的相对禁忌症,妊娠 出血风险大于治疗潜在临床收益未控制的酗酒/吸毒未治疗的痴呆/精神异常,华发令过量使用的征象,任何非正常出血:便血或尿血月经过量出血瘀斑大量鼻出血或牙龈出血表浅损伤持续出血肿瘤，溃疡或其他损伤出血,高 INR 值/低INR 值/无出血病人的处理,临床状况INR 治疗范围但 5.0,临床无显著出血征象,即使有外科干预也不需要快速逆转,指南降低剂量或取消一次剂量;当INR达到期望范围时恢复低剂量华发令治疗如果 INR 只是稍高于治疗范围,可不必降低剂量,病人没有更多出血危险因素：取消1或2次华发令用药,更为频繁地监测 INR，当INR降低到治疗范围时恢复低剂量华发
10、令治疗病人出血危险增加：取消一次用药，给予维生素K1(1.0 to 2.5 mg 口服)病人需要紧急手术或拔牙之前需要快速逆转：维生素K1(24 mg 口服)；如果 INR 24 h仍高，再次应用12mg,INR 5.0 但 9.0,临床没有显著出血,高 INR 值/严重出血病人的处理,临床情况INR 9.0，临床无显著出血危及生命的出血或严重华发令过量大剂量维生素K1治疗后需要持续华发令治疗,指南维生素 K1(35 mg 口服)；密切监测 INR；如果 INR 24 小时（by2424 h）后无明显降低，可重复应用维生素K1 严重出血，或者主要是华发令超量(比如 INR 20.0)要求快速逆
11、转抗凝效果：维生素 K1(10 mg 缓慢静注)，根据情况紧急程度，酌情输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原复合物；可能需要静注维生素K1 q12h浓缩凝血酶原复合物，合用维生素K1(10 mg缓慢静注)；根据INR必要时重复肝素，直到维生素K1效果被逆转，病人对华法令有反应,*效果低于 2.5,INR 和效果/安全性,小强度治疗:INR 低于2.0*效果快速减小INR 低于1.5则无效大强度治疗:INR 大于4则安全性降低,Hylek,等研究了华发令治疗的门诊病人颅内出血危险。他们发现抗凝强度达到凝血酶原时间比值(PTR)大于 2.0(大致相当于 INR 3.7-4.3)时出血危险增加。,Adapt
12、ed from:Hylek EM,Singer DE,Ann Int Med 1994;120:897-902,门诊病人颅内出血的危险,Hylek EM,et al.NEJM 1996;335:540-546.,INR 低于 2.0 就具有较高卒中危险,房颤病人预防卒中最低效果华发令治疗强度,应用情况INR 范围目标预防静脉血栓(高风险手术)2.03.02.5治疗静脉血栓治疗PE预防组织拴塞心瓣膜组织AMI(预防组织拴塞)心瓣膜病房颤机械人工瓣膜(高风险)2.53.53.0一部分血栓病人和抗磷脂综合症AMI(预防反复的 AMI)位于大动脉的二尖瓣机械瓣膜,NSR2.03.02.5,华发令:最近
13、的 应用情况/强度,机械心瓣膜,病人特征建议位于大血管内机械二尖瓣,目标 INR 2.5;范围,2.03.0左房大小正常,NSR,正常射血收缩位于大血管内机械二尖瓣Goal INR 3.0;range,2.53.5*二尖机械动脉瓣和房颤Goal INR 3.0;range,2.53.5*包裹的球状或板状瓣膜Goal INR 3.0;range,2.53.5;同时阿斯匹林治疗(80100 mg/d)另外的危险因素Goal INR 3.0;range,2.53.5;and aspirin therapy(81 mg/d)尽管口服足够抗凝剂仍发生组织血栓Goal INR 3.0;range,2.53
14、.5;and aspirin therapy(81 mg/d)*或者:目标l INR 2.5;范围,2.03.0;同时口服阿斯匹林(80100 mg/d),侵入性操作的低或高度危险举例以及临床条件,血栓危险,出血危险,Low,High,Low,牙科操作;皮肤活检;开放性操作;白内障AF;心瓣膜病 大动脉修复;陈旧深静脉血栓/血浆置换牙科操作;皮肤活检;开放性操作;白内障瓣膜修复,特别是.in mitral position;AF+CVA病史;最近 DVT/PE,较大的胸,腹l,或骨盆手术;中枢神经系统手术;用结肠镜作息肉切除术AF;心瓣膜病 大动脉修复;old DVT/PE较大的胸,腹l,或骨
15、盆手术;中枢神经系统手术;用结肠镜作息肉切除术瓣膜修复,特别是二尖瓣;AF+CVA病史;最近 DVT/PE,High,血栓危险,LDH=低剂量肝素AdjDH=Adjusted dose heparin调整量肝素FDH=全量肝素,出血危险,Low,High,Low,在下列情况下行手术操作:INR处于亚治疗范围 或更低,下列情况下行手术操作:INR处于正常范围;未用他药或应用 LDH,AdjDH or FDH,High,在下列情况下行手术操作:INR处于治疗范围或亚治疗范围,在下列情况下行手术操作:INR处于正常范围;用 FDH,侵入性操作的华发令治疗,侵入性手术中的华发令治疗,对于治疗前或正常I
16、NR:术前坚持华发令治疗 35 天低剂量肝素(LDH):低剂量肝素(5,000 IU SQ BID);术前35 天华发令治疗同时术前12 天LDH调整剂量(AdjDH):同于 LDH 方法但肝素剂量略高(8,00010,000 IU BID or TID)来获得位于正常上限 aPTT 或者采用两种剂量中间水平略高的剂量全量肝素(FDH):全量肝素,静脉持续滴注,使 aPTT达到治疗范围(1.52x control);其余步骤同 LDH术后如果认为安全就可重新开始肝素或华发令治疗,Mon,Tue,Wed,Thu,Fri,Sat,Sun,1周的总剂量,35 mg,2.5,2.5,30 mg,2.5
17、,2.5,2.5,27.5 mg,华发令剂量表,常用日剂量(mg)2.0 5.0 7.510.012.5INR华发令剂量调整*每日调整剂量(mg)1.0-2.0增量 x 2 days5.07.510.012.515.02.0-3.0不变 3.0-6.0减量 x 2 days1.252.55.07.510.0减量 x 2 days01.252.55.07.5减量 x 2 days00002.518.0停服华发令考虑住院治疗或抗凝治疗逆转 考虑口服维生素 K,2.55 mg 口服维生素 K,2.55 mg*剂量调整后等待2天使凝血因子达到平衡.华发令增量或减量后2天重测 PT并应用新指南进行处理(
18、INR=国际标准化比值）.增量或减量2天,调整到新剂量或高（或低）(比如,如果 5.0 qd,选择 5.0/7.5;如果选择 2.5/5.0,增加到 5.0 qd).,剂量调整法则,药物与华发令的相互作用:加强作用,证据水平 增强 酒精(如果伴发肝脏疾病)胺碘酮(合成类固醇,甲氰咪胍,安妥明,增效联黄甲基异口恶唑,红霉素,fluconazole,异烟井 600 mg/日 灭滴灵),硝酸咪康唑,奥美拉唑,保泰松,炎痛喜康,盐酸普罗帕铜,心得安,苯磺唑酮(biphasic with later inhibition)醋胺酚,水和氯醛,环丙沙星,右旋丙氧芬,戒酒硫,itraconazole,奎纳定,
19、苯妥英(biphasic with later inhibition),三苯氧胺,四环素,流感疫苗阿斯匹林,丙吡胺,氟尿嘧啶,异环磷酰胺,酮洛芬,iovastatin,美托拉宗,moricizine,萘啶酸,诺氟沙星,奥福沙星,丙氧芬,舒林酸,托美定,水杨酸头孢孟多,头孢唑林,吉非贝齐,肝素,消炎痛,磺胺异恶唑,I,II,III,IV,在小样本志愿受试者中表现为抑制作用.,药物与华发令的相互作用:抑制作用,证据水平 抑制 巴比妥纳,痛可宁,利眠宁,消胆胺,灰黄霉素,青霉素,利福平,硫糖铝双氯青霉素咪唑硫嘌呤,环孢菌素,阿维A酯,曲唑酮,I,II,III,IV,药物与华发令的相互作用:无作用,证
20、据 水平 无作用酒精,抗酸剂,阿替洛尔,布美他丁,enoxacin,法莫他丁,氟西丁,ketorolac metoprolol,萘普生,尼扎替丁,欧车前,雷尼替丁布洛芬,酮康唑地尔硫卓,烟草,万古霉素,I,II,III,IV,有效病人教育,教给病人基础的安全、有效抗凝治疗的概念讨论规律监测 INR的重要性应用其他药物、酒精时需要事先咨询发展提高依从性的创造性策略,病人/疾病状况,治疗步骤,华发令:治疗指数狭窄的药物,影响可变性的因素,The content of these slides is current as of October,1999.Future revisions will be posted on theAmerican Heart Association website(),
