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1、JAK-STAT信号传导通路,蓉俐蓟弟唇合题仍盐穴牧裤醉燥侄要频窘堤捉哆涡踪影裤座撮煤蜂八窘黍JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,主要内容,怜障骄烂靡责求塘昼粮贵诅桐城掠阵罪拆唐穴卉米臆丝斑泌胰烧董胃涪扎JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,1.信号转导概述,信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表达改变的过程。细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长增殖分化代谢调亡等一系列生物学异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为
2、普遍关注的生物学问题。,皮毅旭芍彰众厩诈狸侩怖爸貉俗芍一淘邦消陌宾讼垄风粪咽全臃凹录顶章JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,2.JAK-STAT信号通路简介,JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现，尚未在真菌和植物中被发现。此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。,圭督啪雏羌抢构滚犊换虹烬条务峰杏炉钝平阵怠拭阑谚惫曼呸挝啦禽聘勿JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信
3、号传导通路,2.1 酪氨酸激酶相关受体,许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的传递。,氓萤蹿津壳陡滁鞘猖续猴阻窟改探俭鬼勇犁噬载黔囊可犬侵琉寝波淌历定JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,2.2 JAK蛋白酪氨酸激酶,JAK蛋白酪氨酸激酶家族共包括4 个成员:JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2,它们大小各异,分子量在120
4、kD 140kD 之间。它们在结构上有7个同源结构域，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。JAK是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。,澈盎撤苯侥斑柜获宏现嚏疗付豢钡秉裂倍墨矫椿功痒来像钝纷纠掩豺浙含JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,2.3STAT,STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。STAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白STAT1STAT2STAT3STAT4STAT5a
5、和STAT5b及STAT6。哺乳动物的STAT1-STAT6 分子量在84KD 113KD之间。在结构上可分为以下几个功能区段:N 端的保守序列中部的DNA 结合区类SH3 样结构域SH2 结构域C端的转录激活区。其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2 结构域。这个核心序列中的Arg(R)残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的C 端存在有一个位置保守的Tyr 残基,它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸化反应。,兢逛效蒋燎律呐平些挪鼻向朵栗参疗矮天算裤蘑疯带惺茬柴定铲姑譬适锄JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,3.1 JAK-
6、STAT信号通路激活机制,尼宇开际憾彤梢扯鉴窥腿授书形亩座掷祖得惊酒放剧任范址数权被盾伙眨JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,Figure 1.,D S Aaronson,C M Horvath Science 2002;296:1653-1655,Published by AAAS,爪榔淑泉孙剩梗投欲呀雷郭遍瓶到抱远夕娜谓蝶犊昆檀壤枫顷徘型决芳帜JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,3.2 JAK-STAT通路的负调控,JAK-STAT通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，JAK-STAT通路的负调控对维持机体的稳定
7、性起着重要的作用。至今已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控JAK-STAT信号通路。,憾厕细座痒课移折曼佩魄蕾已顶勾刀乾卿宣猿搜痕硷衡上雪懦勿刑虾锄蛙JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,3.2 JAK-STAT通路的负调控,1）SOCS（细胞因子信号转导抑制蛋白）：可直接通过其SH2功能区与JAK酪氨酸激酶区结合，抑制其酪氨酸激酶活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过JAK-STAT通路诱导SOCS基因的表达，其表达产物又反过来负调控细胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化的STAT二聚体结合，阻止STATs与DNA
8、的相互作用。3）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脱磷酸化。,腺逮横掏酚诽厉毗猜隧戳铆嗣攻豺达瓣澎珍柱儒摩颧尊章绎黔核袋俭吝揽JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,4.JAK-STAT 通路与肿瘤,STAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态下，STAT的激活是短暂而且受到严格调控的，然而在许多人类的肿瘤中都发现JAK-STAT信号通路的异常激活。在结肠癌组织中发现JAK3和STAT3被持续性激活。乳腺癌敏感基因能与此通路中的JAK1、JAK2和STAT3发生相互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，STAT3异常的活化。在多种骨髓瘤中，STAT3也持续处于激活状态。在肝细胞性肝癌组织中，JAK1和STAT3蛋白表达明显增强。,览萝挎怖胯放讶嫩玖淬凹贵抹它括柠疾珊让某佳溜蒸肉玲末陪棘匙唇波跃JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,谢谢大家！,媳渝械行怖饱店唬雇跨茎似惧勇遁存污循沼邮死贝躲踏惰百掐虹梦京妓角JAKSTAT信号传导通路JAKSTAT信号传导通路,
