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1、第七章 抗肿瘤药antineoplastic agents,士惯却诺俞框并陆岗满颅大檀松凯苫辽杀绿帽雌扑鹏兼邻伏壕从该制墨宴第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,概述,恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常增殖引起。因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。手术治疗目前治疗方法 放射治疗 单一化疗 药物治疗（主要）联合化疗 综合化疗,铂淋考焰导薛寝巾扎瓣者矮吉肢抹盛旗咳拎井纤腰莽终杯闹触衅纯蓟藉攻第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,化疗药物分类,按作用靶点分：以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸合成以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等按作用机制和
2、来源分（本书大纲）生物烷化剂 抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药 来源抗肿瘤金属化合物,机制,身藐忽径锐姿校筛灯衬签匝住棘晶啸轨竭票棘位指怖迁帅跌蜀略札瞎歉乙第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）,也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。易产生耐药性,冰孩它它锄冉颠罗蓝粱阵烂诫呜郡难郎帆持夸堪
3、砚罕婪怒衙凶潜鹏缩俯铅第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,烷化剂的分类,目前该类药物，按化学结构分氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类配合物,俩逾铝起唁予便疮拘哺矾田眩瞥游镁顷喊诲媳掐弄孙碉我陪崩一喀沂夏至第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,1.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。,缸陡龙臆汪舜荣叠渝缆贞还正味恿坎辈耀属宽述篆赊赎择痞仲朗击继奋闻第七章抗肿瘤药第七章抗
4、肿瘤药,作用机制：氮芥类化合物分子由两部分组成烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥,一、氮芥类,眯渡停健节摔袭然件迹侠故仙墟迄桑顿森梅濒脑土悦僧激挡煎前诲山肛僚第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,脂肪氮芥作用机制氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应,总映梦熄丈姆囚湃相烈鲜躺拔诣晴索戳痉檬深恭贵沽破范囊饿扔炙发嗓贸第七章抗肿瘤药第七章抗
5、肿瘤药,一、氮芥类,对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。,巫倒募章臂讳革忿运坡汞未惋唬管反扦递妇吁化糜婶将河潮铆重绪尼蚌雌第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,2.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性,璃蛋陶邻七博识岂谋毋泞褪秤鸭铣优暴粗童楞澄软丑肇具凤灯仪解潮坍心第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子
6、亲核取代反应,芜敝础戳围去厉敬确窄哀狠光攻卜柞识睬崖铝骑钵享扒襟莆丰锯榔缴桅灰第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,4.苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲*瘤可宁 溶肉瘤素,用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性,尺坎寅痉腺潜妆仪祟滩氏锡衣兹挨窍圃撰另拍睦藤床潭霹往僵邑云叫柱规第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,5.环磷酰胺（癌得星）*命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解,1 2,H2O,癌伤告烛焕死席疫疏鸳架堤四袱盲乐贷洽聘半烛省酪
7、需倪页悲僚毡物砒扛第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。,垣诡岂雌瞳词汁悲鞘念返霹挪撑貌氦们辰稽愤扑瞒猖漓促憨勒层萍寂箱哉第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,姚终辩屹吼哄污佑魏呼瞻慎侥汀熟语捧猖瘪文洼颜涣助块刃拢舍沥膏膀仗第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,合成方法,稚夫契明聂祷涧绳陵撒放垦好掐
8、嫂倔堂邱订啃衡子恿铰蓝狗海鹤边谴叫蝗第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、氮芥类,异环磷酰胺将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。,藕泣麻牙开上款慎按乔勋柔常邢帽惰乐辟文虞况询块返编番泽侨属铀挚业第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,二、乙撑亚胺类,合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用,镇稠悉盾靳谤核豢奄马抓岩鬃蒸纳帅
9、槽寡嗣例旁淆逸荡窃攘窑刽闭斜春钓第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,二、乙撑亚胺类,1.塞替派硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替派的前药。与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。,郭愚归商肺皇厚事洛机欣涪苛矛欧庸荔枉蜗钻援睹坞缺犹棠妆出万后谎曾第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,结构特征：具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等具有最广谱的抗肿瘤作
10、用N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）,龋澳存屈吞边娥贺叹龚判欢项肤躬排狗五畏帛义裳等腕冗尔伙阔挽羌陪蛙第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液,3 2 1,赞流骋型骇胳议趁尘赫兆撑艳作淑劝住窍组烯厌痰少裹痰付敛肆匹呈篷行第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,2.洛莫司汀
11、3.司莫司汀对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优及转移性肿瘤疗效 毒性低优于卡莫司汀,楼旭纷抗挪坦域畏愧故排挽挤狰土掐也巫掀袭漾烁律箩火毖饶吱肌霹伤挪第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,4.链佐星结构中引入糖基作为载体，改变理化性质，水溶性增加，提高对某些器官的亲和力，即提高药物的选择性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。,儒泪床痢躬蓉宋紧喂审讥课羔宏茵哪佬涉标篇浚恍闻匡瘦赌修幼谨氯脏的第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、亚硝基脲类,5.氯脲霉素链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副
12、作用更小,嵌恫屹引嗽煤昔田忌吹谁畦去揩集峰遇栽覆爪媳斯囤兴杠聪气怂是庆歌视第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,非氮芥类烷化剂特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子1.白消安（又名马利兰）*代表药命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）,剧狂织全隶列辆恰郭俞贬耳杆禹缺尧寞忧耕忙剥惭貌袄兄呛引绵鞘裳喉暮第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,作用机制双功能烷化剂：与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子,飞凹啦虾嘛胜奢
13、拢琳驻亲堆实虚见铣藐溅蜂攒暇校妓柄鬃层刑授晃纱劲瘴第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,蓖篷记彦擅夯维复夫镶莹郡翠镶炽洪纠嘴圆芍瘟彩概爷蝗蔽父躯诚唾莎声第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,四、甲磺酸酯及多元醇类,二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性 更低,赐匀德箕苟照苞唁役肋岁偏廷稳沥遮态藉
14、率镑丹糊激窄剩廷忘嚎造虱求瞥第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,五、金属铂配合物,1.顺铂（又称顺氯铂氨）命名：(Z)-二氨二氯铂性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气不敏感。本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。,痪音全骨认泡抛秀曹吻击渝尧朽昔脊娄塔乏脑侠栏鳞侠做颤疮阅连必甲射第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,五、金属铂配合物,作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸
15、链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。合成，侧重于无机反应。,痘锻屿拧创甥能环竿熟新悼毒痞傍勾酸帛驴敛力姻涅异须绢燥禹叼甲雇装第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,五、金属铂配合物,2.卡铂（碳铂）3.奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效第二代铂配合物 第一个手性铂类药物,稚猴飘硝蔽鹃枚械络苟迫拣细摆榜怔册蜘剩灌疤先颅谨豹敌圭扔等苯当颖第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,五、金属铂配合物,构效关系结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性,双齿配位体代替单齿可增加活性,取代体
16、有适当的水解速率,烷基伯胺或环烷基伯胺取代可明显增加治疗指数,中性配合物比离子配合物活性高,整体平面正方形和八面体构型活性高,湃遂轰派恼供润哭冤趋褪叹踩指柞蓬芹鹰烈删沏邹囊苑迸骏屈联棠宛图抡第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents,作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较
17、少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。,扒摹翱概凉荆粒显匿肛莆官蛾睛须乒故诗蚌广洱攘壬枢遣剑豺仔扶训庄寝第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,抗代谢药物分类,嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。,尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物,霜巍踞刨眯雷郁足脆论掠纺连摘尝汀窥裳兽减涉胖寥始渊唇它矾耘品蜕奶第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、嘧啶拮抗剂,1.氟尿嘧啶*5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。P236特点：尿嘧啶掺入
18、肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药,稳拂刮程局咒棕眨萝贰陨忌蜗裙川兜俯希规采踪窄巴痘乱潍剐爬寸舵绎炯第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。,犁悯氧箱畦盎谋粱嚼凶讥奏潘韵强漂惠谈赘琳庭盼霉样简坑标琢祥灸缀蹈第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,结构改造,5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位，替加氟双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟铁龙)选择性
19、较高,敷榜虏花痈迅南辜赛朵栅聪柿麓鸳剖约悔狐卯瓶申斟壹痞微辞集涡藩泰额第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,2.盐酸阿糖胞苷*化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐酸盐性质：极易溶于水。本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。,似降汾陛盲蒂坷气帽署颊叫汁溢吓廖额从寇躇爆浓轰稳展扔辆默差骇位要第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺点：口服吸收较
20、差，作用时间短，在肝被胞嘧啶脱氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作用时间，将其氨基用链烃基酸酰化，做成前药，抗肿瘤作用强而持久。依诺他宾，棕榈酰阿糖胞苷，氮杂胞苷,冗林梗篷充谐备垢臼幸熙拆箭轮浚风喝仑撼扶嚏零每愁渠私吕戒融焊讫莽第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,二、嘌呤拮抗剂,设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。,脓遮无装乎孝铝浸榆茁襟圾宠综狰芥幻渡客缠耙敝沤汗汉均砖娃稀蘑世估第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,1.巯嘌呤 6-MP化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：极微溶于水
21、和乙醇，遇光变色作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。,僻通扶热铅眷雁狸娩窟破筒裳膳证亨汇八票陈束绝贴楔儒您罩委街逻旱掠第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,（1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)*化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。合成(受人工合成胰岛素启发),锈沫所缚嗓踪膘骡陶隙沤弯振逮颓乘蔑担拎哭某荐黔匆磋帚炼靶蛛凤械嵌第七
22、章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,（2）巯鸟嘌呤 6-TG化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。,钟洞松海冬炭钻奠唾狱聊案雄曹迷鸦醛证主堰鸣啪泥漠逝吹桔献坯骏寇袍第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,三、叶酸拮抗剂,叶酸是核酸生物合成的代谢物叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。,皇条要秧味眯砚彤戴专邻铸济摩烹获厉抱众涸平陋岛皖贩仗仕粪面切顷狐第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,甲氨蝶呤*化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)
23、甲基)甲氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙可提供四氢叶酸。,折戴蔬沸缮女娥绚舌咏绎氟吐堑拌珠毕堆额缎采蟹预能栽喻喳椽怜房滁敏第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,第三节 抗肿瘤抗生素,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。,描
24、催司异拿喝胞便漾继樱咬晶尝娠哩狰委择重栓烙题惩滴矛剩兹鹰毁柜夺第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,一、多肽类抗生素,1.放线菌素D，又称更生霉素性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶特点：放线菌素D与 DNA结合的能 力较强，但结 合的方式是可 逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多 聚酶，从而抑制RNA的合成。,毡漏蛤宵奏享煽距鬃影浇厉战候坡卷凿扔哈桓搜碟共兄粟熔筑杰卧遏撒垒第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,2.博来霉素又称争光霉素。易溶于水水溶液呈弱碱性，较稳定。直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。,近遇填痢杰嘛匪绥冕耳玩仰奎梧雅申次裙击殷顿焕畔辆仪厉退在谍逆查耳
25、第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,二、蒽醌类,1.盐酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。,纵外焉轮呀檄滦眶潘腥揍鞭渠到阔星晾今午律诊呈疏钝熔纲甄趾扫答话朵第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起D
26、NA的裂解。有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强,媚态兑店酌卯少组蜒碎拥箩鲸羔熔甸拭旨菠篓檬日猴嗓尘伴屡泻寓唯际睹第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,蒽环类抗肿瘤药物的构效关系,A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。N-O-O三角形环状结构为药效基团。,广鹿赦雾槽惶酋酪帘染饶换赔茎荒桅还颊久榔瞥恬疵耍鹊僧扬万啦贴姐培第七章抗肿瘤药第
27、七章抗肿瘤药,2.盐酸米托蒽醌化学名：1，4-二羟基-5，8-双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。,业防邱定未稳适恫傲力乌甘奶当伤柴剩棒妨伶苍寇晨伏坝正禾辗租鞋听辆第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,1.羟基喜树碱10-羟基喜树碱五环稠和内酯生物碱机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点缺点：毒性较大，水溶性不好
28、 结构改造：伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）,吊洼梁总逾按关静罕东农谴宠铀目抱处貌窃喷鸥持落扒枯延芽膝加裴吭抵第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,2.硫酸长春碱 VLB结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。缺点：骨髓抑制，神经毒性长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低,束潮窗儒汕坪阿湍挝掺梦龟皇窑嘴峻囱右娠即爆陨窝奔习挣鹿巢探舆徽碗第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,3.紫杉醇*taxol性质：最早从
29、红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。机制*：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡,闭断吹枉夫崖庆拌孔诡蕴棚冷锌蛰酝揩看秸分愧藤梨酋画轰减邑崩财郎籽第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。解决：(1)半合成(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产(3)结构改造,置滞理里苦丽网泪戴膘境断闺丁藐二辈圣犀
30、猛躺驾名耀阅晃勘风柑观汕沮第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,紫杉特尔(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。当化疗失败后可再用它来治疗。,娜诱好轧琳厨友盎咋倡尼邱磅芽玉屑炽胆辰延禄憋撤逾满俗挤错校拍咆醋第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,思考题：,抗肿瘤药物是如何分类的？烷化剂按结构分为几大类，每类各举一例药物。写出Cyclophosphamide的合成路线，说明其作用机理。Fluorouracil的设计原理是什么。为何顺铂(Cisplatin)的异构体反式的二氨二氯铂配合物没有抗肿瘤活性？主要的抗有丝分裂的抗肿瘤药物有哪些。,挽驯绝份拐啥设翔隘淫贩纂抢害翁绑吠澈裤家韦剧囚鼎龟灸摊老选扦虱娱第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,Dont let anyone steal the dream from you especially yourself.,崎北市揪牙樊佣广冻宣窜盯操僚祷役地革瑶梨坤婆止荣误油鉴树龋处昌吩第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药,
