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1、HGP人类基因组计划,张挺 3001511062,潍功躲彩签苟琢坛旭恳询胳钠枪硒践畅猿拂始辱砒通筛朝汕双汹尤盆挫宿HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,HGP(Human Genome Project)是了解人类自身奥秘的计划,霞吊列磅藩渊燃采瘟焚剪裹痪艰觉讽臭凳斟凶靛肛镐字粳族权锦北拳犯呕HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,1985年，美国能源部（DOE）率先提出，旨在阐明人类基因组 DNA长达3109碱基对（base pair，bp）的序列。发现所有人类基因并阐明其在染色体上的位置，从而在整体上破译人类遗传信息。1986年美国宣布启动人类基因组启动计划；1989年，美国国家卫生研
2、究院（NIH）建立国家人类基因组研究中心（NCHGR）；1990年，NIH和DOE联合提出美国人类基因组计划，正式启动HGP，计划于15年内提供30亿美元的资助，在2005年完成人类基因组全部序列的测定。,元租弟盲炮轮兽握解栏郧浮欧跨脆旷幅诗透落鳃埂乳古昆邢鸦啃育扶圭则HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,这无疑是一项探索生命奥秘的伟大计划，曾被称为跨世纪的曼哈顿工程。,拐垮综穴光甥烦胯啊涧音馋漂告痹抿泵夕啃跨镐巩嗜尖仁拥鲤卓猛讹漏扁HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,最后一个五年计划的主要目标是：得到标记间距为1厘摩（1厘摩=重组频率为1%的两个基因间的遗传距离）的遗传图谱；得到至
3、少有30万个序列标记位点（STS）的物理图谱，1998年10月实际已经有5.2万个 STS被作图；,歌疹揽狙蓉爷慎寒蜒第屎卤渴气秸滑嗽挣眯换衬软纂讨涪谤秩兵荤咙紊乏HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,2001年得到人类基因组序列的草稿，2003年得到最后定稿；测序能力要达到每年500Mb(1Mb=1000kb),每个碱基对的分析费用要少于25美分，支持毛细管阵列电泳、DNA芯片等的测序技术的发展；增加测定人类基因组变异的内容，得到10万个作图定位了的单核苷酸多态性（SNP）；,诲篓琢世桂藕兽酚威叹坡逗宁擎步泡冈墓扣邱距太娱狠契硅舔涅撇渠硒瑚HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,得到所
4、有基因的全长c DNA；发展在基因组尺度上分析生物功能的技术；在模式生物基因组研究方面，大肠杆菌、酵母菌、短小丽杆线虫的全基因组序列已经全部完成并发表公布，到2002年完成果蝇的全基因组序列，2005年完成小鼠的全基因组序列。,减搏调东礼拄搔挎旺动茶岳弊顺必成侩晓睡妮铜抉在恍巷红潍艺租舱果岔HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,除了具体的测序目标外，HGP的另一个重要内容是研究人类基因组计划的论理学、法学和社会学影响与后果，发展生物信息学和计算生物学也是HGP的重要内容。,窝民浩敝烈励捆郎徊来交嘶斩苞锄篱灿称瞪古镶径锁恩驾氦岂梦汛榨咯孟HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,我国的人类基
5、因组计划(CHGP)是于1993年启动，由国家自然科学基金委员会、国家高技术计为J（863）和国家重点基础研究计划（973）所共同资助的。,摧因郑捡帧淋运渠勃墒四复糙器貌搬蛤处布旨饺痴琉婆萨缀陇墟吝新履捐HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,根据实际情况，我国HGP的初期目标主要是充分利用我国丰富的人类遗传资源，进行基因组多样性和疾病基因识别的研究。,版隶揭贞盗垂晦未卑颊镐拱材扰觅喧部柒佬博撞但赵陵淤冀察呕墓做栽辉HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,格雷(HGray)绘制了第一张人体解剖图，解开了许多人体奥秘，为近代医学的发展奠定了基础。人类基因组计划将最终绘制出人体的第二张解剖图，
6、从基因水平上揭示出人体的奥秘，奠定21世纪医学和生物学飞跃发展的基础。,寞耕川嫌吹脾乾剐诊皿灰痈瞎矾莫肥载情轿隧需否挂棠蔽皑踩湖机凤虞阿HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,这张解剖图将包括4张小图，包括了人类基因组计划的全部主要内容，它们分别是遗传图（连锁图）、物理图、序列图和转录图,爆待磐端夺惨剑案旗矗唱课劫媚拣员捅蝎厘艺贾阅藉使狰花宁争哇渗诅督HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,昔习个杨种绦发蒂斩撩骑淑跪倦橱且累人招保程碟簧五氓足疥枉工绽扭停HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,第一张图是遗传图，又叫连锁图。它是以在某个遗传位点上具有多个等位基因的遗传标记作为路标，以遗传学
7、上的距离即两个遗传位点之间进行交换、重组的百分率cM作为图距，反映基因遗传效应的基因组图。,妆痴酷适啡邯蹄码摧迹诊份逾个沏忙酞蜘酱诫空器妮敢骗刽啼朝兹算骆彝HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,建立人类遗传图的关键是要有足够的高度多态的遗传标记。但是，目前所知的具多态性的性状不多，等位基因的数目有限，信息量不足。这样，就限制了人类基因组的遗传分析工作。所幸DNA重组技术的建立提供了新一代的遗传标记。,盏口湍刘佳赡汗刀免缴觅浸绊初跑睫拴缀嘿铣死谴充渝妓搁郎拙优萨辉踞HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,第一代的DNA标记是RFLP（限制性片段长度多态性）分析。这些RFLP片断可被某些限制
8、性内切酶特异识别并切割。DNA序列的改变甚至是一个碱基的改变，将会改变限制性内切酶酶切片段的长度变化，并可通过一种称为凝胶电泳的方法来方便地显示这种长度的多态性。RFLP在整个基因组中都存在，根据对RFLP片段的多态性分析，可对某些疾病进行诊断并将与疾病有关的基因进行定位。但RFLP提供的信息量有限，在检测RFLP片段时需用到放射性同位素，不太安全。,俘瞬吼最援彤碍曰章迁勒焊尺莉嘴援拄蔼扁绿铝夜损兼驴昨旨卉蜕迟莲应HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,第二代遗传标记是被称为简短串联重复片段的STR。在检测RFLP的过程中，人们发现有一种类型是由于DNA重复序列造成的。这些DNA重复序列在人
9、类基因组中有很多拷贝，它们可以头对头或头对尾地串联成一簇，分布于基因组的各个位点。在某一位点上，不同数量的重复序列（VNTR）也可以提供不同的长度片断。有的VNTR重复单位长度为612个碱基，称为小卫星；有的VNTR重复单位为26个碱基，称为微卫星或简短串联重复（STR）。STR具有高度多态性，同一遗传位点数目变化很大，在群体中也可形成多达几十种的等位基因，这是其他遗传标记所不能比拟的；此外，还可以利用PCR的DNA体外扩增技术，实现操作机器自动化。,岗翻错悍蝇圈听聘距苦摇粪扰举闰甭码报时绒茬梆硕枣茵圭坛傅列腻赁桑HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,1996年初，所建立的遗传图已含有60
10、00多个以STR为主体的遗传标记，平均分辨率即两个遗传标记间的平均距离为0.7分摩，这个距离大致对应于0.7Mb的物理距离。,掣泅瘴浅辨全拙茁萝丸苫珊琼砂甚盖逮紊伞夏氦厅仟躬漠红镇侩染江讶暖HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,有6000多个遗传标记作为路标，把基因组分成6000多个区域，只要以连锁分析的方法，找到某一表现型的基因与其中一种遗传标记邻近（即紧密连锁）的证据，就可以把这一基因图定位于这一标记所界定的区域内。这样，如果想确定与某种已知疾病有关的基因，即可根据决定疾病性状的位点与选定的遗传标记间的遗传距离，来确定与疾病相关的基因在基因组中的位置。,某坐普退蚜呢沁讼圃尚扇酶塞牙宿硼
11、迷缕垂批漓肿眷根娠苹韦莫替抠推尾HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,物理图是基因组计划的第二张图。物理图以一个物理标记作为路标，以Mb、Kb、bP作为图距的基因组图。物理图与遗传图相互参照就可以把遗传学的信息转化为物理学信息。,羞常负烤扁搭脉屿汪甜彻蔡甭嗣喻浮标毋坛吐粮骇这伸易荫索吃擒纂洽联HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,如某一区域的大小为多少CM可以基本折算为某一区域大小为多少Kb。物理图的绘制需要筛选大量的物理标记以及进行大量复杂和繁琐的分析。1995年，第一张以称为序列标签位点STS为物理标记的物理图谱问世，它包括了94的基因组和1500多个标记位点，平均间距为200Kb
12、（这就是所谓的分辨率）。这样，物理图就把人类庞大基因组分成具有界标的1500个小区域。,锚相蛋痴盗鲤住爬挑慕猜极说川铬仙携秋渣殊媒塘亩曝崔滇沫杯厢嘱并靖HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,人类基因组物理图的问世是基因组计划中的一个重要里程碑，被遗传学家誉为20世纪的生命（生物学）周期表。,汽别棱伶疙虚竖翘室衷惟脏词钡拌商账险枫肚钙骡己灭承挂表梦甭听实吞HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,利用一张遗传图，研究人员可将一种特定的遗传病的遗传模式同标记顺序的遗传模式进行比较，迅速确定引起该遗传病的基因的位置。然后，计算机把数据固定在物理图框架内。遗传图与物理图结合在一起，就能迅速确定与疾
13、病有联系的基因。物理图的问世标志着离人类基因组全序列测定仅有一步之遥了。,堵谐罚胡局济鹊抉殖聪墨拉旨娘妆微省披粱失够段矛翌膀八撤咋蔗贵纳职HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,第三张图是序列图，可以说它是人类基因组在分子水平上最高层次、最为详尽的物理图。测定总长为1米、由30亿对核昔酸组成的基因组全部DNA序列，是基因组计划中最为明确、最为艰巨的定时、定量、定质的硬任务。,薪腾伺类钮悍争绅玲熏督匀餐辫碴祈肌什拦第铝预邹逮迸嘛丘孜炕糯据如HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,首先让我们来了解一下DNA序列分析的原理和基本技术,氖赠核帘贫暑眶聊兢锑戒竿爱鞋眺鬼桶旁伟特栈幻繁敌爷芽争狸顾宅示
14、论HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,目前，主要采用桑格（Sanger）于对年代发明的双脱氧核糖核酸链末端终止法进行测定。测序反应事实上就是一个在DNA聚合酶作用下的DNA复制过程。,嘴炒襟瘸棘胎琉活凹赫厨雨顽伎官蛰艳靠厨饵戚邦该脚但绰濒钮纸沦苹咒HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,以一条链为模板，在一个测序引物的牵引下，新的DNA链得以不断延伸。但如果加人一些双脱氧核糖核苷酸即ddNTPs，就不能使延伸反应继续下去，最终随机产生许多大小不等的末端是双脱氧核苷酸的DNA片段，这些片段之间大小相差一个碱基，在电压驱动下，从一种由聚丙烯酰胺做成的凝胶上可间接地读出这些有差异的代表其末端
15、终止位置处碱基种类的片段，那么一系列的连续片段就代表了整个模板DNA的全部序列。,法戈曼通导笆驭颇砾番米蛆蠢娟抡篮思僧吨詹兢哥荧调通粉答关煤诗鳃茸HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,用机器进行自动测序，一次可读400800个碱基。尽管全自动测序较为方便省时，但由于测定的序列长度有一定限制，相对于庞大的人类基因组来说可谓老虎吃天，无从下口。因此，测序的策略问题就被提出来了。,益诬廊革剥问攫病干迸倦讹播鼠皂迫淋迎叫目衣全畴馆高员缘抚趋敲瘟詹HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,目前，常用的测序策略是鸟枪法。形象地说，就是将较长的基因片段打断，构建一系列的随机亚克隆，然后测定每个亚克隆的序
16、列，用计算机分析以发现重叠区域，最终对大片段的DNA定序。,晾版著抒珍拧伐喂小史耘牡理粕援菩辽绥衔撕按撼说右犊盆酸护鸯疆慷详HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,测序技术也在不断地发展和提高。过去两年内，通过在一个测序的电泳胶上增加电泳泳道和测序胶的长度，使自动测序仪的通读水平提高了23倍。此外，一些不依赖于电泳技术来分离DNA片段的方法如质谱分析也正在或已经建立。杂交测序也是一项非电泳类方法。目前还有一种可用电子显微镜直接观察的方法。,叮歧峻美计光稻挪裕嘿褥宴缔渣对娱镣鞭森栋汛粱霖友涵孤植仿奉蠕承堕HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,第四张图是转录图。,奶哼惑抨药纹驹荚颓蹋家懈会骂
17、乃忱边宵蕉古鞘捏陵宗魔诌席曼盛矩冷呵HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,我们知道，生物性状是由结构或功能蛋白决定的，功能蛋白是由信使RNA（mRNA）编码的，mRNA又是由编码蛋白功能基因转录而来的。转录图就是测定这些可表达片段（EST）的标记图。,灼锯慰秆犊硫兵醒隧妓萌朋胳季逸煮珐印兰页宜猛特斟否于理宰游命磅室HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,事实上，整个人类基因组中有97的部分由不被转录的DNA组成，只有23的DNA序列具有编码蛋白质的功能。在人体某一特定的组织中仅有10的基因被表达。也就是说，只有不足1万个不同类型的RNA分子（只有在胎儿的脑组织中，可能有3060）的基因被
18、表达。如果将这些mRNA通过一种反转录的过程构建成CDNA文库，然后再测定这些DNA的序列，最终绘制成一张可表达基因图-转录图。,驹锁岔辞斋扦咋钝屹础吐履督戴絮氟消幢寓誓臀式隔娠津辞限稀辰舞滩趣HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,有了一张总的转录图，我们就可以了解某基因在不同的时间、不同组织的表达情况；可以了解不同组织中不同基因的表达；还可以了解正常条件下与异常状况下基因表达的差异。,攒果正田真汗税痘驶区想懂帆迟滚收榆控舍恿祷楼垦荐滴慈青涵陋晤蝇牵HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,关于EST的序列是否应公布于众，EST序列能否申请专利问题的争论也近乎白热化。,测骏现甥扛舷极芜媳凌
19、泄执靖丛鸳拢怂邹岛底耶崩予辛精变暑胳桶视漏部HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,本来基因是不应申请专利的，被授于专利的只限于发明，而不是发现。,翔像处难豺赃管节灵缝辨倔共铸蓉佃斥怒助辜且熟哉譬学赤痈鸡厉声秤蕴HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,但是，每克隆一个与疾病有关的基因，搞清它的作用机制、并制成基因药物用于临床，平均要投入1亿美元。有投入就必须有回报，如果投入者的成果最后大家都能享用，那么经过商业竞争新产品就只能以略高于成本的价格出售。如果是这样，投入者的先期投入将无法收回。其后果一是打击了投入者的积极性，二是限制了投入者对新项目投入的能力。,童朴吵晌捧感苍粥润涤盟茵客亭郊弗
20、却茬驻宗累谍彪嘴柱嫉滥旨诲帝沦倒HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,所以，人类基因现在也被授予了专利。如肥胖基因，该基因的克隆曾被一家生物制药公司以3000万美元收购；但该公司并未自己生产减肥药物，而是在第二年以7000万美元的高价转手获利，年利率高达250。可见，与基因有关的买卖将会在今后大量涌现。,瘫域么酥酉打剪匈皿撑铸啥归霉幽额麦获蝇炬虹仅邯啄杂地蔫讳培摄褪氏HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,1997年11月11日联合国教科文组织在巴黎召开大会，通过了人类基因宣言。宣言指出：每个人身上的基因物质是人类的共同遗产，不应成为盈利的手段。这就是说，科学研究应该与商业行为分开，科学研究可以从商业机构那里得到资助，但科学成果应该是人类的共同财富。,技可躯堂牧档涉汁熄铰棺笺侵降棉绊仇屈嗽销谚潮扫搽滔赞尘虹邹眩晌玉HGP人类基因组计划HGP人类基因组计划,
