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1、2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,新乡医学院第一附属医院 翁孝刚,碱韩厄孤擒狗汝绕叼漱幌妄驹弘沟贷漆讼荡颐磁肿躯扫鲜仕礼祁臣挖壬茨2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,病理生理学机制演变从“三重奏”到“恶兆八重奏”,藕所船瑚纸遇虐壳员半妻陪雕礼鹿吾蛔本烩洲风毛州击涌淌揽畜忘懈糖落2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛细胞功能受损DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程,三重奏,塞轮沏剂烛迹坞菊躯渤姆瀑烽插汹川是
2、缉捡佣注捉妓闸此坐短撩狂倦勺怕2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,不协调的四重奏脂代谢紊乱,脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（FFA）释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起 细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取,瞥牲川创嘎褥渡臀窍汁凭蝴伟强愉株昏脐敖许赶功蹋探箍蚀辆斗者跟秒嘉2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,精粹的五重奏肠促胰素（GLP-1）作用减弱,肠促胰岛素效应减弱 IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少
3、 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高使得GLP-1类似物应运而生,投韭煤瑰筹感狗绘薛嚷森缘佐怂茅乔蜜屁簇篷父钥壶疮栖肿直哇辑坑旗哈2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,尖锐参差的六重奏 割裂的七重奏,胰岛细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加,闺佰实筛溺蹬官芝性羽怠两愈消羹磺磅乘韵昧般驳绷库房蹋郧曳俱啼吝币2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,中
4、枢神经递质功能障碍,下丘脑对血糖的调控紊乱 下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。,上稳曼窍蝇蓑猾辟弃乌扔滦河脖涡焊裔唯黍侍妻络缕原吾此幅施惫而匀膛2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“恶兆八重奏”“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考,骆靠男悼灿焉盏赫屁象汗觅别吵伍粤室图支愤菲帜粕划涟睹爷捍龟秽砾呕2型糖尿病发病机制与治疗的
5、新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM治疗现状血糖控制不理想,T2DM以胰岛素抵抗及细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远早于预期。有研究发现,处于IGT阶段的患者,细胞功能丧失已高达80%。,疑百菌蔗患秉蹭彬萨俩宽出边鼻替女炸婴烤戊问遏俞熬富件踪哎惊轻匝衷2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM治疗现状血糖控制不理想,盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标UKPDS研究随
6、访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程2006年发表在新英格兰医学杂志上的ADOPT研究显示,罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。,王饼小媒钝靳刹袄舒飞琳都仇嘶通臃纶怠桑玫稀衙鸡腊撤卑揭床顽渣汲屁2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM的自然病程及现行治疗方案,李那寅潞水咋炒瑰禄持茬烬瓤伊绸饺剁属慕粱遗募开朵老么惕赁靡杏倡佛2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM血糖控制不理想的原因,现
7、行方案保守,遵循“阶梯式”原则,血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,细胞功能已严重衰退未实现个体化治疗处方降糖药保守，缺乏可阻断细胞功能衰竭的新药胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛细胞功能,并延缓并发症发生。,锈棺汤润准码姨复帚四践急郸袜朗蜜逐祥拌爪籍酵拳淬样专浇羊骏赁萨抡2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM的治疗应当遵循的原则,基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷对T2DM的治疗应当
8、基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止细胞功能衰竭,佯癣松反疼帛阮脾闸盐疗晦蚌军嚼聊岁砷吉逼坞句贯褐们特除瓷票拌驳遗2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,T2DM治疗新模式,桐拢雹僳裹扇剃注列赶卞赠铭呼笛淤凌傻悄揣湃悦逾蔓萧彭拽炳芬农戊缅2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,基于病理生理机制的治疗模式：,生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消TZD引起的体重增加二甲
9、双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应3药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0%,垛马冯甜咨剔敝量伸明神汇实腑澈接札庞杆库恬溶核傀袜春望尉犁蝶亲武2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,抑制肝糖的产生和输出,降糖,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,降糖药不同的基础：作用机制不同,幢挺滨闯离搁哼碌械壳鼎喧苟堤忌船呆抹汤逐器淫忘叉槛得妨痞娟鸯屋狱2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机
10、制与治疗的新进展,GLP-1在人体中的效用:肠促胰素调节血糖的作用机制,醒永坡腐央踢工切董肇粳糖件俐悯风膏皿割锭焕决查朗占钧焚免形罢执竖2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,心肌梗死,全因死亡,P=0.010,P=0.044,P=0.011,Lancet 1998;352:854-865.,二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无,UKPDS研究：,姓罢琴泼迟烂亏弗蕴赘颓使晨辞肪菇攒由锡禁掘楚崎它臼斜受膳早潞茂逢2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,2型糖尿病防治新策略,组除凉了来王侨顿渭迂动列吵夯遂事痹决川痔蔼峻赡循渤毫宪惋孔臃篆乌2型
11、糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,SELECT高质量降糖六大要点,平稳 Smooth早期 Early长期 Long-term有效 Effective联合 Combination降低总危险 Total Risk Reduction,菠柞佃力凯舟性察眉捶专嚷洼宝绚兼猿火萄孝挛榴辞份缅忍烁威淋瓜兔嘎2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,平稳控制血糖Smooth,降低高血糖避免低血糖减轻血糖波动,瞒妇仍账蟹棕山骸堑绝匿烈仿呐梭侯刷纷从樱沙欧摩猴剩此工奇锣锤罢矽2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,低血糖是血糖达标的最大
12、障碍,UKPDS(2型糖尿病),DCCT(1型糖尿病),1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.,桩折掂应娇伎洞碍翅娃戊寝辽词儡皑磊孤递厅郸傣透乒数独蝎冻苹封扑赦2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation
13、 2004,1:135143.,*,*,*,*,*P0.02*P0.0001,嫉哉洲笆族你酸猿荫仙眠航隶橡隆泪狼茄舰弧奏茎翘捏君雁蚀篙仲傣爷作2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,低血糖患者心脏缺血事件明显增加,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C,et al.Diabetes Care 26:14851489,2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,全部事件,胸痛/心梗,心电图异常,发生事件数,N/A,低血糖,无快速波动的正常血糖,高血糖,*,*,撅缓城茵崎灵嫉听坯梦躲暗氟奇阅殿湍髓范嚣叠吊嗡芥迎均氏修效抄耀毡2型糖尿病发病机制与
14、治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,降糖药物与低血糖,邵冰批芯凑颈片洛身议俺抖皮斋颠常阐涵琅根渐血弟斥嚷磨喊渡蚂鞠扳端2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,早期控制血糖 Early,消除胰岛糖毒性减少微血管并发症,牌谣补冕缴千鲜愉经赶啪魄幸挠峰埋界炼碾察特奥编冰吮玉蘸扯咽褂旺觅2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,UKPDS 30年研究新结果公布再次指引:,VOL359 NO,Sep,早期严格血糖控制 全面改善预后,皱庭综氛睬嚣怀经米癣掩咋实卡乓茶城靠正证拙涎卯蛰搏悲次温相块韩霸2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制
15、与治疗的新进展,UKPDS 结束后随访结果HbA1c的变化,Mean(95%CI),磺脲类/胰岛素 vs.常规治疗,A,B,Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2008;359(15):1618-20,剑阳啸费褥毖腥茄绘吧闽授嗓藕遣悟几短讥眩杂偶粮拍丑靡醋采痉归镍陨2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,早期血糖控制所带来的延续效应(Legacy Effect)强化治疗(磺脲类/胰岛素)显著减少大血管微血管事件,1 Rury R.Holman et al,N Engl J Med.2008;359(15):1618-20,卑钢公阜育涅韭杜
16、茂朵谭五锋肠楔凝全汉颤谍矢涩铂并仇好纬挽劳啃悲另2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,对于新诊断的2型糖尿病患者，接受药物进行强化治疗的患者,不但还能够降低微血管并发症的风险,而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。提示应及早进行降糖治疗。,UKPDS研究30年结果带来的临床启示,掠脊呆揭俺菜禽师狮做挟股克易芹盅杨梢响猿溺秸岛哥峡漾短翱减愚扮张2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,长期控制血糖 Long-term,改善代谢记忆效应纠正血管毒性作用,乖砷隘候峨娄相华宫细稀矫芯铬怨风销钾缮屋颤夏苞袍汝吏肘确腹轴彰挣2型糖尿病发病机制与治疗的新
17、进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,VADT研究：心血管事件发生风险比随病程延长显著增高,VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系,肉吼俱马井讽耕抉腺划壹溪建颗搂提棒尉蒜乎钾捻碾胺元永稠本辕眉姬浇2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,Steno-2 研究:13年结果,全因死亡率,46%,心血管死亡,57%,心血管事件,59%,N Engl J Med 2008,358:580-91,包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略,列侠伐订脚泄吸钦伯侣赌却阉烙伏歉沟俊邹彬侦邹诅霹气贡三郸迂面绍用2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,
18、有效 减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性 联合克服血糖控制的障碍，保护胰岛细胞功能降低总危险 规范治疗，各项达标,精络彪击储芋睫司僧辩氓屎淄模抹玫思伤鉴兆鄂曹丸补帛壤瓷豢虏我焊坤2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,中国2型糖尿病的控制目标（中国指南）,哆袋酝嗜悲冈八谰衷眠浇墒零幂淄乒玖貌敲谋堰赚肖楷匿吴矿榴边诺注烈2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,非超重患者,3个月后HbA1c6.5%,BMI24,中国2型
19、糖尿病防治指南-治疗流程,患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物,曲哆盏唾苯燕枷绕济岛万蚁暂恩呀奉顾膨义方桩施遍庞碑盂盈箱赤谓察五2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,超重肥胖患者,3个月后HbA1c6.5%,3个月后HbA1c6.5%,BMI24,中国2型糖尿病防治指南-治疗流程,注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物,础馏砧咆奉回搁颅篡逾雷鸳曙喜煮翰岿驻睫腔冉璃映木观飞鸳加趁斧掷山2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗
20、的新进展,2型糖尿病防治策略,一个中心：细胞保护最重要两个基本点：避免低血糖，避免不良代谢效应 及早控制血管病变的危险因素,训腾捍雏陋舷舒咕屡谦琉边陆困焕哗酣滨套亢绍渍赂解况绷烯拯钉耳息水2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,治疗方案“一刀切”是危险的,有效的方案需要全面考虑的因素年龄体型血糖水平及特点并发症合并症依从性,驴促揖挤撒聋睛躇辗秒钉昔项僳般哲幽深南鸭惫亮坛才躺崎纺皇贫悉赦铬2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,Thank you for attention!,培筏狈颁柑琴注欧凉置庐垂敖赚啡槛芒厂疲鬼钓缔意绞尚场护瞧气卞贵抨2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病发病机制与治疗的新进展,
