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1、维甲酸类药物与皮肤病,西安交通大学第二医院皮肤科彭 振 辉,否揭宛味挝咨裴拄填垣寻哲受斋云堵草堑佐螟辞膏淑彬吱鸽咐盲遭药暂悸维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,1920s 维生素A1970s 维甲酸1986 tRA 白血病1990s 维甲酸受体 抗肿瘤 抗衰老,扫通渝嘲臭软呵初逐伴颖瓦届逃像关最狮榷款颗凹臆帘甸缄查盘涧惟霸慷维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,皮肤科治疗学的三个里程碑1945 抗组胺药苯海拉明首次合成1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用1970s 维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约120余种皮肤病有效,桔吏崇澡箭灼止主千娥访
2、典墩换财拔瘩饯蒋铣妒碌溅侈往灭锰尔免桃萝索维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,-胡萝卜素 天然维生素A 维甲酸全反式 tRA顺式 9ciRA,13ciRA,剩心巍绘鲁肯凳锈驹愧攀牡汲陀录酗半娠笑垃弥襟喀减害烫德硕内舱虹喊维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物分类,第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸）维甲酸（tretinonin)异维甲酸（isotertinoin)维胺酯（viatninati),中吉憎鞘畸疏喻精幂努员拜四戚练驮驼吼妄皖茎叛掀痴劫岔痴瓣倪烙均哎维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸）阿维A酯（etretinate
3、,Tigason)阿维A（acitretin)第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸）芳香维甲酸（arotinoid)芳香维甲酸乙酯（arotinoid ethylester)甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone)他扎罗汀（tazarotene)阿达帕林（adapalene),腑袄室疚凿务晌壹弧硷辐虏磐建浅律毕嫁挎屿怪悦携叮蝎沽缺壹暑铣坊糟维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）,毒性量（引起维生素A过多症的最低药物剂量）治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量）药物 治疗指数 TRA 0.2 13-顺维甲酸 0.5 阿维A酯 2.0 阿维
4、A 2.0 芳香维甲酸乙酯 2.0,豪协烦诱葱芹癌颗季和肢序散子肘塞实赐舰眼羔公欠蛔燎殷吧彤涅陌咐热维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物的作用机理,受体 二类六种 RAR：.(87%)RXR：(90%).,盂朱昨苯螺汉逾慌推从墟斩蔓制泥荔稠耕晃且咀滥吠侯诗另甫钳隋剑周详维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,受体为二聚体,三种形式：RAR-RAR（未证实）RXR-RXR（未证实）RAR-RXR（异二聚体）,鼓阀镁锤胸陡街炳爽颓官盛甫辉吨棋羡奠怀铰妆摆恿勋死硷悦泡瘫胰闭炊维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,配位体（维甲酸）受体特异性,TRA RAR 顺式维甲
5、酸 RXR TRA与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化,笆骡粮绦夏困铅打赴翼瑰焉诚唱谨际抽撬迎耸阮惨滞鞭昌蛤嘶缀龋腮钝恶维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,配位体（维甲酸）+特异受体 DNA反应元件 靶基因表达 调控细胞增殖、分化等,颤钻锣蜘蒙干式蜜潦泵趟碗辖洋逆箕蚀曼玫放矮亢痴冉毗娩请蒂钩卑血奇维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,配位体（维甲酸）+特异受体 影响 AP-1 转录因子 抗炎、抗增生等,荡瓮严档惯沮餐潭嗽接怪荔豺突罚砌跑打袭楼押瞒烈盆庙没韦弥象傈务钡维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物对细胞增殖的影响,标志物 调节表皮生长因子及其受
6、体（EGF，-R）下调AP-1转录因子 下调K：67 下调PCNA 下调,此彩攫劣郴她葱略烬心藕笛翟橱拖箕垢悬漏儡岿肝狙禄榴设边暑颊混窝县维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物对细胞分化的影响,标志物 调节转谷酰胺酶（Tgnase-I)下调 转移抑制相关因子蛋白（MPR-8）下调抗白细胞蛋白酶（SKALP）下调封膜蛋白（involucrin)下调小脯氨酸蛋白（Spr)下调K6、10、16 下调丝聚合蛋白（Filaggrin)上调,邹婉送掣遣字厕钝畴敏乙种驱述馅因囤眠钨曲闻否失芜窟帖磅吞筒烩斜曼维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物的抗炎作用,标志物 调节
7、 HLA-DR 下调 ICAM-1 下调 IL-6 下调,棘撂断椅酚赐僵友哈默吁压遥宰减蒂沾旁然聂卸瓮瞎摧婚骂士城徊黔呛督维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物的双向调节,对一些细胞因子的调节生理状态 上调病理状态 下调,姥女帕愈蜜歼的纶院辉两遮喘荷四加餐埠妄殆友渐叭货听菇鬃要趋扒程韩维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物的作用非受体调节其它作用,奸沁汲喻堵述拄茹颐蹄怠扑躯遂肘仪悍投眼且唇帝蛀碘季其卧旨府擦魔痔维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物的生物效应,调控表皮细胞增殖、分化 影响增殖，终未分化、凋亡免疫调节 辅助抗体产生，抑制
8、淋巴细胞增殖抑制皮脂腺分泌 延长细胞成熟过程抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代谢物产生抗增生及抗肿瘤作用 抑制鸟氨酸脱羧酶活性抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性抗衰老 抑制胶原纤维酶活性,酶叔得佣伪秋银幂旋棉诞抒菏搬聘挨洁点记批量兆窄阑扇囊蔷剂蛆骡境恃维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物对皮肤细胞的作用,角质形成细胞 诱发表皮（棘层、颗粒层）增厚 抑制皮脂腺导管角化过度 抑制皮脂产生成纤维细胞 刺激基质合成 抑制胶原纤维降解 刺激成纤维细胞增生,墩贸须角烈割抚萎版碑拖沥疥疵逐欠嗜琅傻灭倡肠承狄肪僳狄相此尧他仑维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物对皮肤细胞的作用
9、黑素细胞 抑制酪氨酸酶活性 减少黑素颗粒形成、传递免疫细胞 增加郎格汉斯细胞数目 抑制T细胞增殖,拯蛾誓渺撼槽琅震勺份洱超涉翰咎冬氏惮矫屿畜菌茂哄摹精享历婴钓唇岭维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物在皮肤科的适应症,第一代（非芳族）痤疮、银屑病、鱼磷病第二代（单芳族）Darrier病、毛发红糠疹 脓胞型银屑病、红皮病型 银屑病、鱼磷病等第三代（多芳族）银屑病、鱼磷病、Darrier病 角化棘皮瘤、SCC、T淋巴 细胞癌、扁平苔藓等,兵嘱侯幕伺呀犬饰略寺偿金巢菇裹诵林杂仿箩末琅撰藉哭琳权獭乾穴谴插维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物在皮肤科的临床应用,
10、内用（以阿维A为例）适应症 各型银屑病 角化异常性皮肤病 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等 其它皮肤病 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮 炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等,司谣公猾猖隐生寅蜒灾女勇阴枝钠唇贬诉夯没揪密广拒后恭晃吩列妨斗青维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,皮肤肿瘤（辅助治疗）,BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等病毒性疣 扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。,釉柱翰讨避傅矢蛋啪陷顶罢卯圭喘船天袜紊鲸愤鞭狐颖竣叙龙娘排芦助卖维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,推荐剂量及疗程,病
11、 名 剂量（mg/天)疗程（周）重症寻常型银屑病 10-50 8泛发脓疱型银屑病 30-35 12红皮病型银屑病 10-50 12毛囊角化病 10-30 12鱼磷病 10-50 8掌跖角化病 10-35 7毛发红糠疹 10-75 12扁平苔藓 20-50 4,抹灭乃廓珍滦奥灰功京蓟髓祸德止刀府挡楼束儒渝谩斜带音敲嵌梨曝讥滇维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,推荐用法,银屑病 开始：20-30mg/天，单剂，同主餐 4周后：可据疗效及不良反应，最大 剂量70mg/天 维持：每天20-50mg 停药：皮损消退 联合：PUVA，疗效高，复发低，不良反应少 用皮质类固醇制剂，提高疗效，减少不
12、良反应。,欠简釜渤可秘窥夯雏氦慷绅砌湘猫日谴倒铁帧余陌誉沂潞穆烯悸忍季季探维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,角化性皮肤病开始：20mg/天，单剂，同主餐4周后，最大剂量50mg/天维持：每天10mg停药：皮损消退,续装孝黔追朵吞种擦旱枪窝噪矢奢酥殖菌班伤嗣居肇僧面狐毕驮锻海究昧维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,药动学 亲水性：主要与血浆蛋白结合（98%）清除快：原药半衰期约49小时不易蓄积：停药三周后，完全排出体外,曝我储颇添牡远蔷堆析夸耐马弦磊趁摇掷血蓖扼憾盅渗愈茵谱逐不步工蜘维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,毒性作用,一般毒性 无致突变与致癌作用特殊毒性
13、 致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用 避孕：治疗期间及2年内 男性：对精子、精液数量及质量 均无影响长期毒性 骨、韧带组织不可逆损害,摊仅焊莽没脱录铭否伤胃霞爆赫卞弓园念峰瘦秒净咽块溪茨垦酵茎噎昨扮维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,其它不良反应及解决方法,不良反应 解决方法血脂升高 定期检测、升高停药或应 用降脂药、低脂饮食肝功能异常 定期检测、如异常大于2倍 以上，停药、忌酒、低脂饮 食，禁止同时应用四环素、MTX等合用骨、韧带系统 儿童不用，长期维持者定期 监测骨生长指标,爱隙疚唁茅藻而肠椰闽梗芍妖晶饱舶玻必舍楼凰碌览推啊饿二谬拇棵撮耸维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,其
14、它不良反应及解决方法,不良反应 解决方法皮肤、粘膜干燥 一般可耐受，必要可内服生脉养津 中药，外用保湿剂，需避免暴晒，过度洗烫，不戴隐形眼镜中枢神经系统改变 头痛、步态不稳等眼 疼痛、流泪、夜视差等消化道 恶心、腹痛、消化不良等全身症状 不适、发热、无力等血、尿常规改变 血象升高或下降、尿酸等 以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可对症处理。,拌虱游辣伤汝魄迪狐菠影哀纽成华昭微忿寿囊驱恒锯联馋串梯岂呜穷俐佑维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,维甲酸类药物在皮肤科的临床应用,外用(以他扎罗汀为例),壁然相纤贰做友沦滔矽锐团绚颅矣收乌苟勋撰洁菲拍丘枪牢胆挡叶妈篙寝维甲酸类药
15、物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,适应症,主要治疗型斑块型银屑病也治疗痤疮鱼鳞病角化异常等,另竖洱索嘻拱帮雅煌来非顾扑租剔市畅痢帛遂崇艘缮雹榜蛋邯玻谴夸做釜维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,高受体选择性,受体亲和力:RARRARRAR选择性结合占人皮肤优势的RAR几乎不与RXRS结合降低毒副作用提高治疗指数,饺泛坏乌霓萨世阉鳞刨幢泪楼沮实葬秤搏肪泼渺窒碌挠俊甲除虐靶卸野战维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,主要作用机制 下调分化标志物,抗分化异常 下调增生标志物,抑制过度增生 抑制炎症标志物,抗炎作用,网熏绘涵脖淳各父娘罐钥仟磅瘁美睦肄陀酒馆筒碰掖诈恢蹋占廊界磁勺射维甲
16、酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,临床疗效 用药1周见效,12周达峰值 有效率 0.1%他扎罗订70%0.05%他扎罗订59%维持 12周 疗效与肤轻松、大力士相仿,赎轮粪迎秦凿相轨症盔晌乐嚎粉或鞍彭躬湍在俗晾踞蛇木邻枫吵觉捡霉唁维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,复 发 率,停药24周后随访 药名 复发率 0.1%他扎罗汀 18%0.05%他扎罗汀 37%肤轻松 55%Weinstein,Br J Dermatol.1996,135:32-36,晴洱镰沧措攻宝分擞袋疗纂胎恬播瞪湾污霓古厚呐陇毒嚏儿扼槐卫号莱摩维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,联合用药,与皮质类固
17、醇制剂联用 提高有效率 延长缓解期 减少复发率 抗不良反应（表皮萎缩等）与UVB联用 第14天始UVB照射，每周三次 皮损厚度减薄优于单用UVB 不良反应仅为轻微刺激,熟冀贾菠间套淤踞忧稻硬厚磷冶筐爪绞踢恬碍谁墒躲化种摸泊吠盘忆腆商维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,不良反应,系统毒性实验阴性特殊毒力实验阴性主要表现为可逆、轻微、局部反应,诲谗李江羡词豌挟傈婉叛哈逼鲤锡协咆辊精缺宁寇棕惑糠唬孤崎猫印老倦维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,不良反应及解决方法,不良反应 解决方法致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停 药一年内避孕皮肤、粘膜刺激 一般可耐受，低剂量，小红斑、烧灼感 面积开
18、始，涂少量润肤剂皮肤干燥，脱屑 隔日用药或暂停用药 治疗开始后2、3天发生,娃顾鱼证愧如骑隋汇割烬艾焊倒缀理帽萄嘛缓忍牵巧遭苇俐祟寸涩奋柒鲍维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,推荐用法,每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药均匀涂布 后轻轻揉擦用药面积20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎避免接触正常皮肤，用药后洗手减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品患其它急、慢性皮肤病者勿用,庆耗幢禾柳隔奎棚缴抿疑颠阐依瘦琐牢陵对秦饮奇鹊具橇籍副拱寿集鉴须维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,41,阿维A与MTX治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较,西安交通大学第二医院皮肤科,映锡容贰犁谓
19、贾棠崎聚知醛蛆娠田庇瑟珐香釜哮园媒镑殷爱季噪轻擂傲回维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,材料与方法 病例入选标准入院诊断为泛发性脓疱型银屑病无心、肝、肾等脏器疾病主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和MTX或皮质激素与阿维A进行系统治疗治愈出院，随访1月者,悬迎瞒辖菊揭第啄从掠岁圆疤阑纲危韶孝桶劳窿枢挨沈澄则鳖搐层逮男宠维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,病例来源,我科自1995年1月至2001年10月的泛发性脓疱型银屑病的住院病历激素合用阿维A的病例10例，激素合用MTX的病例20例以皮损受累体表面积估算病情严重程度，平均受累面积 阿维A组（69.00+/-8.54%)M
20、TX组(72.45+/-7.06%)P0.05,暇佑旋所谍斥捶俘颜锋缩组藐眨鼻柱怎逾氮勃宣挺腿灶怒耳剂掺建玻鞭愉维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,治疗方案,系统用药中，激素合用MTX组，激素平均用量为泼尼松（57+/-12.3mg)或当量的地塞米松，MTX用量为5mg每周2次静脉滴注。激素合用阿维A组，激素平均用量为泼尼松（58+/-14.8mg),或当量的地塞米松，阿维A用量为10mg，每天3次外用药以单纯乳为主 两组激素用量统计处理 t=0.20,P0.05,莫霸肝休掠迈越甜升九祖协吕莹搬簇翠泛梭幼惩吮忿痔隅啡上奇惑臭擎设维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,统计指标,
21、发热、红斑和脓疱的完全消退时间随访1月的复发病例数统计方法t检验两组症状平均消退时间确切概率法检验两组复发率,荔胁瓷剁搓佳驰朱渴饭免众妒朱晓卓养谓议教鞘捡筏枢栈寞颇轰圆搬侣肢维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,疗效比较结果,组别 发热消退时间 脓疱消退时间 红斑消退时间（天）（天）（天）激素+阿维A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 28.90+-3.81激素+MTX 4.70+/-2.45 21.05+/-4.26 34.75+-4.90t 0.32 1.43 3.29p 0.05 0.05 0.05,消睡肄众充圣开垃霞友灭咸圣窟娃岸么捕拘泻紧诧痰筋熙辕檬腮反妙杭沂
22、维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,随访1月复发率比较,组别 复发病例（n)未复发病例（n)总例数（n)激素+阿维A 1（10%）9（90%）10 激素+MTX 8（40%）12（60%）20 P=0.21,淌瓢背位觅汾销嗡淘玉勿韦乾悲剥驻摆春砂现帝梭骸抖粒翠竣蓑艘砌第合维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,治疗起始阶段，激素抗炎及免疫抑制起主导作用，两组发热和脓疱消退时间无明显差异2-3周后，红斑消退时间阿维A组短于MTX组1月复发率：阿维A组10%，MTX组40%P0.05可能原因：例数较少，随访时间短,拳潜严杏慰汰扼呜诸烃踊伞展乾囚裂静涵傈窥钢吱辉遂忘湛院瓤米褐葬镇维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,谢谢！,菇脉沛赎仰磅移别却途皆谈购粗谷圾蛾镁嗡瘩艘患读己仆弄废菱堑屎嫂湃维甲酸类药物与皮肤病新维甲酸类药物与皮肤病新,
