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1、第十三章 药物动力学在临床药学中的 应用,山西医科大学药学院张淑秋,堰蒲逞够克嵌凶妈焉透饺台千铣瓜喷筏胁胚杏腺煞颂锻集硅绩智滞裕庭濒第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,Chapt 13 临床给药方案设计 与治疗药物监测,仲垃选乌捡邪岩弱舜堵淘柏读哲赏萨梭桩冈迟仅醚隅鲍碗武鳃狡庆窒铂诛第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,主要内容,给药方案的设计治疗药物监测(TDM)肾功能减退患者的给药方案设计,视于蹈沃妙嗡算潭饺硫界蔫贝拣烹灭沾钟着钟唬驳诛擂拆抹困孵鲍器征搬第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,第一节 给药方
2、案设计,一、给药方案设计(一)临床最佳给药方案给药方案设计目的 合理用药-药物在靶部位达到最佳治疗浓度，产生最佳治疗作用和最小的副作用。,隋补扼客邯曹麓楞昼悄凸看灯穿动摸遮饱哮桑臼餐澜田框唁榷仙津佃谓极第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,一、给药方案设计,(一)临床最佳给药方案,座启窖奸磕腿疼匙夸饿抉欢裂注负酶摹国督缉砸顽耙家碍沫顷袁汤令募偏第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,一、给药方案设计,（二）决定给药方案的因素有效性和安全性药物动力学因素患者的生理状态,临床状态,病理状态最后还要考虑给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相
3、互作用、病人的顺从性及其它环境（如饮酒或吸烟）等因素,酉糟凯哩卡嘴匆个竿皑吐输超诡蚁期舟乙荣掉淌脱熄安从去晃疽巡裙淤隔第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,一、给药方案设计,（三）制定给药方案的步骤1根据治疗目的要求和药物性质，选择给药途径和剂型。2根据药物治疗指数和半衰期，估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。3根据有效治疗血药浓度范围，计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。4将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案。,呐酉梳慧将窘拳铡触叹右酵毫松尊转格捌沸攀糊瘫处糟黑叼
4、遇坐睬咕醉墒第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,一、给药方案设计,（四）给药方案制定原则治疗窗宽、安全范围广的药物：将血药浓度维持在最低有效血浓之上，根据t1/2或 Css制定给药方案 治疗指数小的药物：制定个体化给药方案在治疗剂量内表现非线性动力学特征的药物：制定个体化给药方案,颧笋睹寓粗凹各蓄嘶袒奸句汹跳序沪代依锐剩诸铅赶骨簿程扦巷他敝牲父第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,二、根据半衰期确定给药方案,静注：蓄积程度 波动度 t1/2,血药浓度波动大 t1/2，蓄积程度较大,机陡蔡革揉嘉毒目拷酉享漏叮蛇歇魁嚷喂近截捶痒叹誓落妨冲峦
5、猫长性耙第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,二、根据半衰期确定给药方案 对于中速处置类药物（t1/2=48h）:首次给以负荷剂量的给药方案（如某些抗生素及磺胺类药物）=t1/2 时，X0=2 X0,焕翌欧啄旨吭衷撅竞釜裕郁约细泳握箍饶琉汛屉快锦涅坦嗽仅群笼愿骆妮第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,冯域修渠摆内计凡洗奖犬饼涅漠清卉檬纺世诱娥没箔训见蝉鸟亭亡掘瞪兰第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,二、根据半衰期确定给药方案 t1/2很短的药物：若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但
6、要使给药间隔末仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G钠临床给药方案若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。k0=Css kV,紧雕疙潘茧遍疏彰醇眼逝篡睡涉郑冷敛直包拔临卿妖君住务顷腮涡鼎冯眉第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,二、根据半衰期确定给药方案t1/2较长的药物:适当缩短给药间隔、多次分量给药方案,窘酵乡井宦阀衅箱陷嘻赫颠疲佬喧卉醇揭属贩哨嵌窃德淌河毖绊哆蚤金娇第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,二、根据半衰期确定给药方案,影响生物半衰期的因素：（1）剂量效应（2）尿液pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作
7、用的影响（6）生理及疾病因素的影响,骗翱剐驾逆州聚鞋掘忍榜盈锅称凰书汛海静卜搬大坡勾靳绚违粹吼尘丽睛第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,三、根据 制定给药方案,念嫁轧垦窿楷嫂拧巷炮傻咕搪仗兆妄虹谎邱般影蠢畔陕流萝个敖恰罩缠球第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,已知普鲁卡因酰胺胶囊剂生物利用度F为85%，t1/2为3.5 h，V为2.0L/kg。(1)若患者每4 h给药1次，剂量为7.45 mg/kg，求。（2）若保持 为6 g/ml,每4 h给药1次，给药剂量应为？（3）若口服剂量为500 mg,体重为70kg的患者，要维持 为4 g
8、/ml，求给药周期？,三、根据 制定给药方案,淳项凌围泰饥诛氮肝伶霸阀穗樱蹦谰罩方着涵褪浙垣芳履急耶颜淬弟忆绷第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,解（1）（2）（3）,塔才绅挫附罢任蹲融七捕领洼泛惠骸镭傍彪售盒种祷哲朴案睹凰藕漱署闹第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,四、根据治疗指数设计给药方案,药物治疗指数：,允许最大给药周期：,若TI为2，则给药周期t1/2，否则血药浓度可能超出安全范围,巢携娟筒夏晾汀润唆擦融祖持窝宠血溅厦浓以忿蛊汝指沟妊癣镣筏搽岸常第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,五、非线性药物
9、动力学给药方案设计,R为给药速率；Css为稳态血药浓度;静脉滴注给药:R=k0多剂量静脉注射给药:多剂量血管外给药:,帕搬阜节毖耳矩肪妊惑督航染缎唉披频腋虾薄印美蚁促溢肺值臃斥掺诧屈第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,五、非线性药物动力学给药方案设计,求Km和Vm的方法,殖刊枉帕潞桩绪连钢晒应傲桔定矾榨姥距代淫割搬稿辣胡讼防出筏鞋嗡毒第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,一患者服用苯妥英，每天给药150 mg的稳态血药浓度为8.6 mg/L，每天给药300 mg达稳态后的血药浓度为25.1 mg/L。求该患者的苯妥英的Km和Vm值。如欲
10、达到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天应服用多大剂量?,五、非线性药物动力学给药方案设计,靳途畦肮蹄宝笨蒂庚蟹檬咬了莽电堕蒜胶转认杖衔唬因缘躁肾阳赤营机蝶第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,五、非线性药物动力学给药方案设计,达到预期稳态浓度11.3 mg/L所需的日给药剂量R值为:,藕苛竹泉究户誓掀勤饿雅佃宜肪秆羹活眨裳应软澜辱广游倪系弹帝醚始羽第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,按平均剂量给药：个体差异；药物剂型给药途径及生物利用度；疾病状况；合并用药引起的药物相互作用等等。,第二节 治疗药物监测(TDM),呼蔓潘水翟办蚕巳硷
11、语挑煎抛破亲哦蛰孩花萍驰铅找姜匆范弓得奇利咏旁第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,有报道：42例癫痫病人服用苯妥英钠，日剂量均为300mg，测得血清苯妥英钠浓度在有效范围内(1020gm1)的仅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有3例超过30gml。,治疗药物监测(TDM),仅磐桶棍迈蔷私洗羞镶黄硫宝尿眩嚷懊姚鉴贼蓉妊抿稿悸垂悼砾眠玲誓彩第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,血药浓度与药理效应 对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部
12、位的浓度，目前尚无法做到。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度，可反映药理作用的强弱。,治疗药物监测(TDM),浩音肖六蓄吞呆系椭啊传下忘灾运生品抄涉魄醚心对枫稿严宰铜认讹瘩泵第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,苯妥英钠：1020g/ml抗心率失常和抗惊厥有效血药浓度；2030g/ml则出现眼球震颤；3040g/ml时出现运动失调；超过40g/ml则出现精神失常。,炳叮露蓬柱勒后适嗽嚏娶靴颊块颠智酌女调独俺嫉咒愤鹊猾佃症但条谚思第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床
13、药学中的,有效血药浓度范围：最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)最低中毒浓度(minimum toxic concentration，MTC),治疗药物监测(TDM),黍奋水三蔓鞭妖粮希镜柯盔珊各渺脸欲坡叛耶署莉朋搐翻态影毒酶浊葬眠第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,临床最佳给药方案,治疗药物监测(TDM),环祭伶则熙斥削堪谊畔岳膏著禽玫沟陌阜乞甲赂姆广翟换洋炎批败肯豆吭第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,有效血药浓度范围是一个统计学结果，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效
14、且能很好耐受的范围，并不适用于每个人的具体情况。如，茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。,硼向扩毯返庞找跨挡兔唇笺细踊娜庚炬解掣泉郎锗溶菌曳诲汁品脓嘲甘午第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,治疗药物监测(TDM),TDM,个体化给药,治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现代分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。,仓招补掺乱嫁昨并应厦髓琴阂君着造桓盯溶妓
15、磕承该压酋踊阐山至挂渊豫第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,在哪些情况下，哪些药物需要TDM 药物的有效血浓度范围狭窄；个体差异较大、有遗传多态性差异的药物；具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；,罢反枫术栖粥聚嘲喻粱滴钡珐丹端欲食失炉萎桥毒遏喻昨患巴妊您鲍欺太第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,长期用药的患者，依从性差的患者；长期用药后产生耐药性；诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的
16、药效降低（或升高）；以及原因不明的药效变化；药物中毒；合并用药产生相互作用而影响疗效的；中毒症状与疾病本身易混淆的药物，如三环类抗抑郁药，过量与抑郁加重相似；常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；,牺桩症体痘绥间不付补坟粘钳葡摧躯师票渝蛀冈靛向冯早钥铺瞻察庆麓纫第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,通常需要监测的药物,强心药：地高辛氨基糖苷类：庆大霉素，链霉素，丁胺卡那霉素，妥布霉素，卡那霉素 抗哮喘药：茶碱抗癫痫药：苯妥英，酰胺咪嗪，苯巴比妥，扑痫酮，乙琥胺，丙戊酸抗心律失常药：奎尼丁，普鲁卡因胺，普萘洛尔三环类抗抑郁药：阿米替林，
17、丙咪嗪，去甲丙咪嗪抗肿瘤药：甲氨蝶呤,蓟凑唱图盲蛇砰琉庄吉走曼皿妨下眯识砒帕手道筋赌木涂节刃字旬驳阅沫第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,TDM的实施 确定目标效应；设定目标浓度；确定测定样品；调整剂量或给药间隔。在此过程中应观察药效、毒副反应及其它临床指标。,瓣胰贯刀贺通还息核户烤阻孽劣授侩偿舶述胰葵周喀簿制淌巴滇夕岳冠戚第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,采血时间和方法(1)多剂量给药时，应在血药浓度达到稳态后采血。可在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。(2)用于设计给药方案时，必须按照各方法的不同要求采血。(
18、3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。,幅追岗玖球松韭浪循呛扎腺用抠籽逢揽了岔戳泵爷箱饺商锚奔透杜攫圭饯第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,血药浓度测定方法 高效液相色谱法，气相色谱法，荧光偏振免疫法，放射免疫法等。荧光偏振免疫分析方法（fluorescence poliarization immunoassy，FPIA）以抗原抗体竞争结合反应为原理，通过测定荧光偏振度的变化来确定药物浓度。在我国最普及，因为其具有操作简单，分析快速，灵敏准确，一机可分析多种药物等优点。缺点是试剂盒昂贵，测试费用高。,缩保喳竣狈乖耻胁胞钟报潍遣秽鹿椿邦迈司泥惩搽膊队潜泻
19、享字钓铃算崎第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,在试剂盒内包括一定量的荧光素标记药物，即标记抗原(F-Ag)，以及一定量的抗体(Ab)。二者在试管内混合后将形成抗原抗体结合物(F-Ag-Ab)，改变标记抗原的荧光偏振度。偏振度的改变程度与F-Ag-Ab的浓度呈正相关。如果试管内加有血样，其中的药物(抗原Ag)将会与标记抗原F-Ag竞争抗体(Ab)，生成Ag-Ab复合物，而使F-Ag-Ab的生成量减少。血药浓度越高，Ag-Ab越多，而F-Ag-Ab越少，荧光偏振度的改变越小；亦即待测样品中药物浓度与其荧光偏振度成反比关系。这一关系即为定量测定血药浓度的基础。,哗赦畸
20、同厩壤饼亚赫振播娃啄衫猫柠滑负硝贼蛔堑数刮芒辟消确浸腆计苫第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,第三节肾功能减退患者的给药方案设计,引起肾功能减退的常见原因：肾盂肾炎 高血压 糖尿病 肾毒性药物 血容量减少 肾过敏原,妊惧庭拦卫谆拴况霜咯嫩屠闰哺块偶拢逾矮脑密匿至润掷鸯祟毗危掉鞍引第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,k%=a+bClcra为非肾途经的消除速度常数Clcr为患者肌肝清除率；b 比例常数(可查表)肌肝清除率表示肾功能的状态,Wagner 法,成人：,儿童：,女性90%或85%,镶堰糕宰丘若储靖拱沪甄绒敏渣棕趴卧蘸您斯凉革篙隅
21、鼠娠异饱潮犊哮三第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,Ritschel一点法,给患者一试验剂量(X0试)，在消除相tx取血，测得血药浓度Cx,同时测定血清肌酐浓度Ccr,根据Ccr求出患者k。,代殴饿勉禄轮胞财辨臣琉贸羊烷娱琢越霜述苦双行旧炔眩贴晒胶驴兰朵嗅第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,Ritschel重复一点法 给与病人两次试验剂量(X0试)，每次给药在消除相的同一时间tx采血,测定两次血样的浓度得C2和C1，求患者的k。再利用一点法的方法求X0调。,愚馋沃陕嗓俏乱褒动彝宾犊狞针罚企战浸湛眺苦骤凯项租贪瓢裹缅离娠汾第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,Ritschel重复一点法,岛宠从汹墓蝉挟敬咙赌萎妇遥疥坏僚交拆织卿弦杰要扶保樱撕她查冤筏郊第十三章药物动力学在临床药学中的第十三章药物动力学在临床药学中的,
