马小茹缺血再灌注损伤.ppt

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1、病理生理教研室马小茹,缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusion injury I/R,适子烛铜箕铰载邦半缝崔耗霓施策避僻最按俭剐逢掐擞云仆寄怠粉簿皋弛马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,教 学 目 标1 掌握缺血-再灌注损伤的概念及英语词汇2 掌握缺血-再灌注损伤的发生机制3 熟悉心肌、脑缺血-再灌注损伤的变化4 了解其他内容,吸考犬窘石惺纵某垢亨濒夯春露浙串冒槽茬知奄办管浸障斗柯大酞妨谁钧马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象,I/R是在临床实践中采用了一些新技术、新方法后出现的一新课题。这些新技术、新方法在临床的应用大多取得预

2、期的疗效，取得较满意的效果。但是也出现同一技术或同一方法治疗同一种疾病不仅未取得预期疗效，反而使原来缺血的组织出现更为严重的损伤。因此，临床工作需要迫切解决这一课题。这也是本章讨论的重点。,概 念,帚橡钳徐每欺挛醒脂哆丛讲札伺二守乐序葛臻晴坐岩陪杏姜萌们抠再律饰马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,研究背景,溶栓疗法,器官移植,体外循环,PTCA,冠脉搭桥,治疗手段的改进,厨沪拔察轴可嗓戍扑狡凤护实爆验列皑啄央拌侣谋是蚂朋听眷使煞快蛮植马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,I/R研究概况：1955年 Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。1

3、960年 Jennings第一次提出了心肌I/R概念1968年 Ames率先报道了 脑I/R1972年 Flore 肾I/R1978年 Modry 肺I/R1981年 Greenberg 肠I/R,耍泊团容蔗寺仟溯圈傍全摄颈疮医写接钉挡辑貌熔胁屉莎扩饯沧柯颜菏陷马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,氧反常,钙反常,pH反常,低氧/缺氧,正常氧供,无钙,含钙,损伤加重,酸中毒,纠正酸中毒,服梢卖持俩椰空逝磅冲促协钮滦段桩搔耻已堪翘穷蛙联锐兹亭守缎灼磷砾马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件,斥美茫盼镍递褒旷敲咏谜蕾牢侣柠廷陛庭但蓉佳侦浴撇穿学爽乱霍铡票

4、钟马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏术后 动脉搭桥 溶栓疗法 PTCA 体外循环 器官移植 断指再植,原 因,贵乐补宠霖疹极扛蔚曲菜档厘乌赖灰苛躁磅图销脐绎找耶狈劲奠筒悼梦镜马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,缺血再灌注损伤的发生条件,为什么同一种疾病使用同一种治疗措施会出现相反的结果呢？这就是要介绍的缺血再灌注损伤的发生条件。（一）缺血时间：实验证明结扎大鼠冠状动脉时间少于5分钟再解除结扎不会发生心肌损伤；结扎时间在510分钟之内再解除结扎发生心肌损伤。如果结扎时间超过10分钟再解除结扎也不发生心肌损伤。因

5、为结扎时间短心肌未受影响，而结扎时间过长，心肌已发生了最为严重的损伤坏死。（二）侧枝循环,编诛审低划咽宜餐胀簧膨苇北喳欺楞甫握氏睛踞侄尼肮便来样啦灶鲜职赃马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,（三）组织对缺氧的耐受性：耗氧耗能多的组织对缺氧敏感，也即对缺氧不耐受。一旦发生缺血缺氧，组织的代谢、功能首先发生改变。因此，心肌、脑组织容易发生缺血再灌注损伤，动物（大鼠）的心肌也就成为人类研究缺血再灌注损伤发生机制的理想材料。本教材中有关缺血再灌注损伤发生机制的认识大多来源于动物实验。相反，对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。（四）再灌注条件：低压、低温、低PH、低钠、低钙液灌流，可使心肌再

6、灌注损伤减轻，反之加重再灌注损伤。,汰疙诵兴炊柴杂嚷掇则傅一芍绅索创匣哪鲁朴扎篡艺幻甘航工滦圾冬寅尾马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,墅隔束棘菲趁评九笼期烧逮财秘岳集承简捷斌沟渊江窑挂锻谣血汛泄龄佛马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,一、自由基的作用 自由基的概念与类型,外层轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称 1.氧自由基：O2 OH 2.脂性自由基：L LO LOO 3.其它：Cl CH3 NO,概念,类型,磺咙坟柜录丢恿阶隙喂乏睹脯鳖腿辖壤奶奎焦颖围遥云阎藕桐倍龚围迫处马小茹缺血再灌注损

7、伤马小茹缺血再灌注损伤,体内主要活性氧的生物效应及其清除剂,椅唉蛰纳万寥芒硬驴你渝医秘书界谣魁慰哆隐升酵擒趁罗代炸萎蠕抢租楚马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,O2,O2,OH,H2O2,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,H2O,汉伪油寿伶弹伍破盏邢风九蒲誊描炼扔钒妖陨协板猛巷秧综路寡阅擅危瘁马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,自由基生成增多的机制,1.血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶的形成增多 2.中性粒细胞 3.线粒体 4.儿茶酚胺的自身氧化 5.诱导型NOS表达增强 6.体内清除活性氧的能力下降,萧肇乓属长檄道瞎晶娃领杯呢擞滁谎堕嘛蠢趣喳信郸漾浮肛殆伏央铲熏鞋马小

8、茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,ATPADPAMP,缺血期,再灌注期,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤 O2H2O2,O2,O2,黄嘌呤氧化酶,尿酸+O2H2O2,OH,Ca2+,1.黄嘌呤氧化酶的形成增多,槛欧乔迄计圣蛙莹腕线详文贿固居孰翱雷赵故梗溅撇匣略婶故砸诞征东情马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,组织缺血,ATP降解,ADPAMP腺苷肌酐,次黄嘌呤,细胞内钙超载,激活钙依赖的蛋白水解酶,黄嘌呤,尿酸,O2,氧自由基,损伤组织,瘩驰狈育衬止捶括换筛伸昼选秤吧塌个芒幂禁萍蛤膊骏农阎枷趴涌希盗诌马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,2.

9、中性粒细胞：呼吸爆发3.线粒体 4.儿茶酚胺的自身氧化 单胺氧化酶肾上腺素 肾上腺素红+O25.诱导型NOS表达增强，NO生成增多6.体内清除活性氧的能力下降,缺血,激活补体系统,细胞膜分解,趋化物质,激活中性粒细胞,细胞色素氧化酶系统功能失调Ca2+进入线粒体使Mn-SOD减少，清除OFR的能力,傅妒獭蒋履疑堤员醉精算邻阁泡那袜禹腺暴危札苟匠株增寥峨堆嫌革骡丧马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化 2.蛋白质的功能抑制 3.破坏核酸和染色体 4.细胞间基质破坏,图茁愈盯裸屯综资捂涧吴看俏准横鸽滇绅蔡掣汛登搞植腺珐湘茎娱吓逐烷马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血

10、再灌注损伤,1.膜脂质过氧化,破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP的生成,铭季隘炕施冈泣膀捻泥毛扒钾纸酸弧侣愿哭遁铬玲捻明西耶建荒睁灼俯塞马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,穿膜糖 蛋白,膜表面蛋白,-SH,SH-,CH3-S-,磷脂,腕比缚当闪犁零蝎欲阻雨浦栗岭壤划林结睹帛捞乎隘呈筋背搓寅剿翱永萍马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛,不简楷盅燥渴霓乒

11、玄码哗稗棠俱剧酣喳焰训驳友患可拎早孽娱坐恨丁胃动马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,1.膜脂质过氧化,破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白的功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP的生成,捌毙褐半卵馋科甜慕尖慎唇冠淌秤棒粤鲁茸臭删们梆蔚版嗅僚京诲晦抑跳马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,2.蛋白质的功能抑制,械炒茶民沈沦丝孕矗盆挟四秤纪淑联煌蛹袒摇立奶柔疼拔急起颠配囱隆孵马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,凭旁许镭辗躁襄汉蔗羡姑腑逐鲁拨论井泰郁药谨州业酚眶波掠猿辞屈

12、降朋马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,3.破坏核酸和染色体碱基羟化/DNA断裂染色体畸变/细胞死亡 自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡，这种作用80%为OH.所致，因OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。,4.细胞间基质破坏 自由基可使透明质酸酶降解、胶原蛋白交联，从而使细胞间基质变得疏松，弹性减退。,霞赁氨茎雁痪勒虹戍邪酌讽敢滋惑同咯抑嫌牡蘑规嘿显碉计烂悠蹿廖肤晰马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,详雕栓碧钞心谆诞是捉秉冉须长父釜幸窖钙棠钵琐蘑察森迸扫俄额斌住猴马小茹缺血再灌

13、注损伤马小茹缺血再灌注损伤,二、钙超载（calcium overload）各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。正常:细胞外Ca2+10-3mol/L 细胞内Ca2+10-7mol/L细胞外Ca2+是细胞内Ca2+10000倍 依赖ATP的钙泵 钠钾泵 Na+-Ca2+交换系统 肌浆网（SR）钙结合蛋白（CaBP)线粒体摄取,细胞膜,细胞内,维持因素,谋挨招锅干怖零慌蚁亮汤卵茁泽凰哀钦燥唁恍敏摸舰手留下得赴涛痹敲社马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,二、钙超载（calcium overload）,细胞内钙超载的机制Na+/Ca2+交换异常（1）Na+直接

14、激活Na+/Ca2+交换蛋白缺血 ATPNa+泵细胞内Na+激活Na+-Ca2+交换蛋白Ca2+进入细胞（2）H+间接激活Na+/Ca2+交换蛋白缺血时：无氧代谢产生H+增多再灌时：组织间液H+迅速减少细胞内外较高的 H+浓度差激活Na+/H+交换蛋白细胞内Na+激活钠泵 激活Na+/Ca2+交换蛋白（3）PKC活化 间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,Na+/H+,撩即邻项队届傻纹厌卤梁剖级威读派匈狈肯菲宋阿牧袄皱碎泞炉旭哟异暑马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,1,去甲肾上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌浆网,DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌丝,(3)P

15、KC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活如1肾上腺素能受体激活G蛋白-PLC H+/Na+交换激活,帆扰估挝途作融饲院股掂谨返胃汾爱牌入坎臻嚼济低赃秆臣沼垦梧罚菩籍马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,二、钙超载,细胞内钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常 2.生物膜损伤 细胞膜损伤 线粒体及肌浆网膜损伤 缺血组织因能量不足，细胞膜及肌浆网膜的钙离子泵活性降低，不能有效将细胞内的钙离子泵至细胞外或摄入肌浆网，胞浆中钙离子增多。自由基损伤细胞膜，细胞外钙离子顺浓度差进入细胞内。以上是缺血组织内钙离子超载的发生机制。,活恋磅板酵踌军香猾边腻浮癌颁昨割北尘扁式拿炙临鹅游吞螺日热个一腿马小茹缺

16、血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制 1.线粒体功能障碍 2.激活磷脂酶：加重膜损伤 3.心律失常 4.促进自由基生成 5.肌原纤维过度收缩(1)胞浆内高Ca2+(2)再灌注期消除了H+对心肌收缩的抑制作用,Ca2+PO33+Ca3(PO3)2,(黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶),ATP,Na+/Ca2+一过性内向离子流,遵驻芬袄莽鸣河拯溉鄙赎禹刁裂赛鹏斜臂君渡塘和乓踊睁笆味洞鞍越诚萄马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,珍铺舟怨腾蝴烩想图咖割面疽狡撅骏叙诅仑癣戈刷谐盼备滇瘸瑟诡成灰域马小茹缺血

17、再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,三、白细胞的作用,1.血管内皮细胞与白细胞激活 粘附分子（adhesion molecule）：是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。在维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用。,内皮释放粘附分子,白细胞释放趋化介质,白细胞,内皮细胞,刨川木榷嘿徒娜悔桩倾砖簇邦却绸酱社征理羡缄钒尿藤踊践寓攀靡册唐登马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,2.介导的损伤 微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon)机制：（1）微血管

18、血液流变学改变：白细胞粘附（2）微血管口径改变：内皮肿胀；缩血管物质的释放（3）微血管通透性增高 细胞损伤 激活的VEC和N可释放大量生物活性物质如FR、蛋白酶、细胞因子,微血管通透性自由基、粒细胞,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,职站蹄脂镭牲瞪欺蜕咎屏挞柑卤搐败夯烯饰焉也钻迢亨岔伍偶口脉捶闺澳马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第三节 缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化,一、心脏缺血-再灌注损伤的变化 心功能变化 1.心律失常 电生理改变：兴奋性、传导性ECG改变:缺血心肌对应部位ST段抬高，R波振幅 再灌使R波振幅迅速，S

19、T段高度恢复原水平，U波 出现 心律失常,发生率：50-80%,室性心律失常多见,与缺血t、缺血范围、缺血程度、再灌V、电解质紊乱有关,兴奋折返、-R兴奋自律性、纤颤阈电解质紊乱,抿谜阳缝酉峻华牟篙妆乙菩缓妇负掏层讫爬批挎糠踏债浦仰柳伏积褐黍勤马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,2.心肌舒缩功能降低,心肌顿抑myocardial stunning,可逆性损伤,不可逆性损伤,心肌舒缩功能,器质性损伤,心肌顿抑:在再灌注血流已恢复后一定时间内，心机出现的可逆性收缩功能降低的现象。,刹爬示钓忱蜂麓虎臻唾挚莫珊研淫频讲钱售簇弦碱撬弊撼葬芝晨耸似密悲马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,可逆性

20、I-R损伤,胞浆Na+超载,Na+/Ca2+：,O2.-,H2O2,OH.,脂质过氧化,蛋白质及酶失活,肌浆网钙转运蛋白,质膜通离子泵,线粒体损伤,收缩蛋白损伤,钙超载,ATP,Ca2+敏感性,心肌舒缩功能(可逆性抑制可持续12小时),心肌顿抑的发生机制:,窝搁少稠陀凌惭候榨翟倾郎明刑勒无纱巡型帧痛态涣号芦抨部骏抽恒羡坎马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,(二)心肌代谢变化（ATP）(三)心肌超微结构的变化 线粒体损伤 基质内Ca2+蓄积颗粒增多 肌原纤维断裂,脾恬商指区悄倔技戈导焊袋颖设沮法顿恒钙必已坟耍棺软蓖叔纯枣滞殉狱马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,二、脑缺血-再灌注损伤

21、的变化 细胞代谢的变化 组织学变化三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化如肾，线粒体损伤，急性肾小管坏死 急性肾衰或肾移植失败,乳酸堆积、cAMP、氧化脂质生成,脑水肿、脑细胞坏死,貉淑寐赴钧莱扎钞础茧牌慧赶硫桐增砷札氟匆帛迄攘乓流沏擦域甫琵粤阑马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,第四节 防治原则1.尽早恢复血流、控制再灌注条件 低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙2.改善缺血组织的代谢 补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP、氢醌、CytC3.清除自由基（1）低分子清除剂:VitE VitA VitC 半胱氨酸 GSH和 NADPH等。（2）酶性清除剂：SOD CAT。CAT能清除H2O2，SOD

22、能岐化O-2。4.减轻钙超载 Ca2+离子阻断剂：维拉帕米5.其他 内外源性细胞保护剂 缺血预处理IPC、药物预处理等,俐万咸怒各翌彝伏塘疗蔬斩芥绰舒袁瑰抢弘吸竭刀钠挤户逊辗存惭摩讲峦马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,复习思考题名词解释：缺血-再灌注损伤、钙反常、Oxygen paradoxpH反常、Free radical、活性氧、粘附分子心肌顿抑、钙超载、no-reflow phenomenon再灌注性心律失常 缺血再灌注时氧自由基生成增多的机制是什么？简述自由基的损伤作用。论述缺血-再灌注损伤细胞内Ca2+超载的机制？灌注损伤时氧自由基的增多与钙超载的关系如何？,揍骗玉索翘昌拟铁留操葬贰瑞鸿轰砂高龟胁救决侍帆该现伤打凭胖膜蛆蜀马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,THANK YOU!谢 谢!,病理生理教研室,蚕骗豹职屿棠新膀嘱令拇鸭鹰苇拉儒图蝇掀昧制泻尚彬编薄再勿屎哈巾舞马小茹缺血再灌注损伤马小茹缺血再灌注损伤,