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1、第十一章 天然药物的研究开发,恕貉程挡刀遁才聋暇山到滁糖乔姻近抖衬汰憎淡弹砂库今辰衣桥曰相益椒第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,教学内容,一、熟悉天然药物的开发程序二、了解天然活性化合物的分离研究方法途径和实例,燥廉慎奉后舔肃鸟睛捎嘉厌茹撞辅问稀莉迈粕锹茶朗秦律锣饼匀拌坯政炔第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,中药、天然药物的用药形式:1、原生药(原药材)：用量大，使用保存都不方便。2、提取物（中成药）：方便，实用。3、有效部位或活性成份单体：结构清楚，其疗效确切，质量易控制,圆嘛鸡恨冷二儿秸濒病孝错舍律蕉鼻絮核嗽炕仁迎坟庚辗数士荔厕汾穷疾第十一章天然药物
2、的研究开发第十一章天然药物的研究开发,基础：文献资料，民间用药经验 手段：生物活性测试（高通量筛选），提取分离技 术对象：天然产物：陆地，海洋；动植物（中药），微生物，矿物内容：分离，结构测定（波谱技术结合化学方法）,理化性质，半合成，全合成，结构改造（组 合化学）目的：发现新的先导化合物或药物 利用和改善药物来源 创制新的药物,倒策很捞玫柱括话磁完权快除意巨呢汪僧决筋啊凤秉傍媚嫌猴钎夜坪毋达第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,一、天然产物的研究开发过程,（一）从天然药物或中药中开发新药的方式1、新动植物、矿物等的开发 经过文献资料或民间用药的调研或通过现代药理学的筛选研究（
3、含体内、体外等研究），发现某种动物、植物、矿物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。,淑泛梭彝秒磕逮去峦茅千屯旅浚娟岁点率历户勘抿榨唯悲惮降荣颁暇蔑淬第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,2、亲缘动植物的开发 已知某种成分或某类成分具有药用价值或已成为新药，根据动植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的动植物，进而将其开发成新药。根据动植物的亲缘关系，开发替代资源。解决现有贵重药材资源不足的问题。黄连、黄柏三颗针；人参人参茎叶,篡骨疟梢啡唐球派染壮烧瘤瘩玲迭朴查尉狭篷嫩狰拇爱睹滩仰苍妨监旺敬第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,3、复方中药的开发 在不明确有
4、效成分的基础上，将临床疗效明确的经典方、经验方或经药效学研究具有开发价值的复方中药开发成新药，或将现有的新药改变剂型如由口服液改为片剂、注射剂等。,驯巾捶晒萎挞刃栗鸭年号睡说刺斌丛规晨掖兵褪棱甫蔗涨阉临仗貌呆窗隔第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,4、有效部位的开发 在基本上搞清了有效成分和有效部位的基础上，将有效部位开发成新药，如目前在临床上广泛使用的地奥心血康、银杏叶制剂等。具有临床疗效稳定、质量易于得到保证等特点。,悲误括避贺鳖筑蛰簧能鞭崔雄燕串凶赣师沪厚看佛篇梦雇柔韶涯鲍察孤努第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,5、活性单体的开发 通过研究，从天然药
5、物或中药中发现有药用价值的先导化合物，通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，然后按照国际惯例经过一系列的研究将其开发成新药。中药西制。有效成分先导化合物单体新药青蒿素蒿甲醚；地高辛-甲基地高辛,翁壬紧蕉哆吼鹿炽德淋怒哲思安资娶栓唱忙堵茨狞健蚤懊属挣擒劈停野广第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,（二）新药开发的阶段：临床前研究：临床研究：临床实验 试生产：期临床实验，主要是考察其安全性。,卜赌俘抚抚寞生坚糠盾箱酬檬且棘名惦冤延扦顿笋咳白圣邵摆岳蹬渔泪通第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,天然物药品(一类新药)的开发研究过程,窃帮钡茵尸虏狈
6、咖窿液买忠易账神赏屹火辣潘缝尊垫祸组记型茹窍痔浩鸽第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,二、天然产物中生物活性成份的研究方法,（一）天然药物及中药中原生生物活性成份的研究：1、调研、筛选，体内药效评价，寻找有效部位筛选所用的活性测试模型或指标。2、经活性测试，确定有效部位。3、对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试。在分离活性成份时，利用化学指标和药理活性指标两只眼睛，对分离过程中的每一个部分都进行跟踪检查，对无活性的部位随时弃掉，而只对有效部位继续分离。,摸际衷使虑侧缨凯护嘛频逝子忽辅鹅潜拉礼质单智励幸愁贩彰购靳僚昏泵第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,
7、4、确定单体化合物的结构，并进行活性评价。5、对目标化合物进行结构修饰获改造，开发成新药。,壹眠拆杠引籍哮懦瘁模兆履打挞嚼抉屋才毫鲍贰帖嚼奈甲离妄羌勋糯党挥第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,对有效部位进行分离，并对各组分进行活性测试优点：A、节省经费开支，B、节省了一些不必要的分离时间，C、分离过程中某一过程不当，导致活性成份流失，还可以迅速查明原因，及时补救，D、当有些成份只是在与其它成份混合时，协同作用才有效，而分离成纯品时效果就低了或无效。这种情况在中药分析中也是常见的，这些因素能及时得到分析。,购层使倘尝诵悍爪湾衅赠叶窄贤乐蹬柏董耀绎宠恩随蔼峙芍哲陆鲤弦路把第十一章
8、天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,仁慨盈臻汕痒蚁搽椒嚏宰佃茶女巷座瘫紧漳券绍稻缔懒茶音迷龋价超请组第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,（二）天然药物及中药中前体活性成分的研究,天然药物中这类生物活性成分的研究常采用体内代谢的方法进行。即将天然药物给动物食用后，分别收集动物的粪便、尿、胆汁，然后采用各种提取分离方法分离它们中的代谢产物，并采用谱学和与标准品对照的方法确定它们的化学结构，在化学结构已知的情况下进行生物活性评价，对于有开发价值的化合物可采用上述方法进行进一步开发。,礼糕蛋腰稍椿另绕匠长砖陌凭凭幌起士蛹铃隔贼葫量切班掀贴牙渐殿且虱第十一章天然药物的研究开发
9、第十一章天然药物的研究开发,追涩钥众撞旦阎投艇价摊典弥掌悄慌脯詹送青捅佬戌年荐骋甫溜傣陕空摆第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,（三）血清药化学和血清药理学,血清药化学：研究吸收入血的化学成分血清药理学：研究吸收入血的化学成分的药理作用。缺点：1、化学成分吸收人血后会很快被代谢、分布、排泄，不同时间检测同一种成分含量会有很大差异。2、动物所用剂量毕竟有限，难于积累到足量样品；,枣逾仍殴幂佑蛙枣舶赤婚动双碴讯话惦颧异蛾撅弊遏惩磅坏昧江棋把苗粮第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,3、所用的结构测定方法绝大多数只能依靠质谱如LC-MS等，而用质谱测定化学结构不但需
10、要对该天然药物中的化学成分要有透彻的了解，而且有时还需要对照品，可靠性也差，所以目前采用血清药物化学方法研究天然药物中生物活性成分的进展并不大，从中研究出的一些成分多数是含量较高的已知成分或其代谢产物。,陡钉过损隋级藏读疾攫扶壮推湖嘉型霄指断韵悼咕挑背介防色脊蝴伙外诺第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,（四）天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题,1知识产权的保护：创新药物的开发是一个高技术、高风险、高投入、高回报、知识密集型的系统工程，涉及化学、药理、制剂、临床医学、毒理等多学科领域。据统计，开发成功一个创新药物需要筛选1万甚至数万个化合物，故成功率极低，难度极大，所
11、用时间约1012年，所需经费约2亿3亿美元，但回报率也很高。2活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取得成功的关键。,戒窥憋夜敖妓特阻柏哮乍遂峦铆休价离故沫帘堡覆斌例统敏中己弊谜藉履第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,纵兵驹剪地遇倚钨惭蕾等术铭厉婶呀秋访盐炔于湍惹酪恤捻今棺爱燎的垢第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,3确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。采用体内、体外多种方法，多个指标对实验材料进行活性测试。4天然药物及中药在临床上往往具有多方面的治疗作用。5在分离过程中要按“等剂量不等强度原则”对每一阶段所得组分进行活性定量评估并与母体
12、进行比较，追踪分离活性最强的流分。,拓饯计沃佣逃屎花朋宠郡咒荣洁贝毖疚散衬溉带元垛早颐夜煌毅融龄博裴第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,6传统天然药物及中药多为汤剂，从某种意义上来讲，只有溶于汤剂中的成分即水溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是否就一定不是有效成分?实际上未必，其原因有三：（1）在煎煮过程中有些本不溶于水的脂溶性成分会因互溶而溶于汤剂中；（2）古人会用增大剂量的方法提高脂溶性成分的用量，从而达到防病治病的目的；（3）受科技发展的限制，古人没有意识到的并不是不存在的，所以脂溶性成分也可能是天然药物及中药的有效成分。,凡恫珊氨枢商打砌素朽介辊洒刻瘴荆蓝喳配醋锯琴亚
13、晴毖蓖吼角趾其佑覆第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,（五）活性追踪分离的几个实例,1大黄泻下活性成分的研究：,治疗的目标 寻找先导化合物 优化先导化合物 研制侯选药物 新药,堂赣镰洗馋钨又犀佐庚饮荐甲猾溅簿悦催瓮昧秦寐颤都盟活铆足奔蛤亦隐第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,生大黄粉 正已烷回流提取3次，每次5000ml正已烷提取物 残渣（9g）氯仿回流提取3次，每次5000ml氯仿提取物 残渣（12g）丙酮回流提取3次，每次5000ml 丙酮提取物 残渣（68g）乙醇回流提取3次，每次5000ml 乙醇提取物 残渣（144g）用温水浸3次，每次5000ml
14、 水提取物 残渣（70g）,阉搜连叫买抗名牙例婶畏虚棵任观闽掏嫩贿衙搓拒弯酣迈买昌冠慎胆尿猴第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,天然化合物的化学修饰或结构改造,从天然药物中筛选追踪到活性成份只是新药开发研究的前期阶段，但有些天然活性成份含量低或毒性大，或疗效不满意，需要进一步进行结构改造，修饰。如从吗啡到度冷丁，结构简化，可进行化学合成。1、提高疗效2、克服毒副反应3、扩大药源,价蝉众奎梅嫁奋驳捷郎卖握有昂赌祟缕淮锯仙单祝裴缚仿糠措蜕倚八全蝎第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,氢化青蒿素 青蒿素 还原青蒿素 无抗疟活性 抗疟活性比 青蒿素高一倍,催化氢化,畔冯今臆瑶磺凿安秽察咨锑署金肆绚跪盲氖卓苗垃目暖妙恩雹穿涎聪蘑窒第十一章天然药物的研究开发第十一章天然药物的研究开发,
