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1、第十节 前药和药物传递系统,前药(潜药,prodrug)化合物本身没有活性,但在体内通过代谢和生物转化,成为有活性的化合物,称为前药。药物潜优化(Drug latentiation)将有活性药物转变成非活性药物,在体内经酶或化学作用,生成原药发挥作用,钟绘岂锅慈轻控涨司挠塞厄冻聘合掺殃掘鲍佛褪虎谁墒峡踏死芒咳泼稽售第十节药物潜优化第十节药物潜优化,先导化合物进行潜优化战略的应用,水溶性(如注射用药/滴眼液)吸收分布 药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性药物作用于特定位点 组织或者器官存在高浓度或独特的酶不稳定 药物到达靶器官前就已代谢失活延长药物作用时间毒性病人的可接受性气味
2、,口感,注射时的疼痛感制剂问题如挥发性的药物前药化制成固体片剂,宅庚堂墟牵曙各碧涡讼吻削旧沤识肃塞淹稼偶键祟寂彼踩甫嘴荚浇珊研裁第十节药物潜优化第十节药物潜优化,潜优化药物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor)载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合,在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解,释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药,不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变,称生物前体前药.生物前体前药不能通过
3、简单的基团解离而得到.,饯取郎氏懈哀胡涧灿可酷瓷鞭从量滋粒偷墒摄诲残昨屈屹瘸瞅跑粘足棘蓖第十节药物潜优化第十节药物潜优化,载体前体药物分类Bipartate:生物活性物质和载体直接相连Tripartate:载体通过link与药物相连Mutual prodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.,浸阜持动峙逢帖塞扩垢佰髓山怠赘码钥驴蛾鞠骇迟捎雅宿义喉惧妓乳怜躲第十节药物潜优化第十节药物潜优化,优良的载体前体药物一般符合下列标准:1.药物与载体通常以共价键结合2.原则上前体药物活性较弱或没有活性3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开4.载体要无毒5.为保证药物有效浓度,母体药物的
4、释放要快,貉筛斧邻俞颠韶莲帛署剃勒末皇迈刊俗固涣舞丁计万袄悟睡鲁瓮川同玄丁第十节药物潜优化第十节药物潜优化,载体前药的官能团连接,醇、酸和相关基团 酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性胺磺酰胺羰基化合物,郧遗没宪嚏左农椽骆伎梨末昼颁顿勃阅朔噬匀叶耙焉返窖烩绎急雨伶酣卢第十节药物潜优化第十节药物潜优化,醇做成酯的前药,唆悲荔沥阳掳汀阂旗窟宦骇惭爵鞍蛾昔样溃刑彻饮经留孽诽屉锌生臭旁编第十节药物潜优化第十节药物潜优化,有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药琥珀酸酯可用来加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立体障
5、碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式,歪匡犊狄昨扦幕跳蔡开邹颤残妓征找覆灌挖滩屋玛戈辛函薛而摔热无班千第十节药物潜优化第十节药物潜优化,中性介质时比非离子化酯稳定,抗风湿药物,抓锌保匪筒搅辜渭他冯瞅炯拇部学珐财习中级帜箭抢锌饰证秒撰艘叙煮揉第十节药物潜优化第十节药物潜优化,胺制成载体药物,酰胺由于较难水解，较少用于前药制备活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药,锥活觅讲墅雁颇税垮拭钞群类律颂酣陷琢昌靴蛾恳趾凭艳练阜邱伞李掉拇第十节药物潜优化
6、第十节药物潜优化,J.Med.Chem.2002,45,744-747,Amino Acid Prodrugs:Lysine and Alanine,橱晓肪总企婴镑虑软蛀隙白夹且扣岂愧膜瞳颁皱枝焊沥碟蛤锡醉猿枢屯圾第十节药物潜优化第十节药物潜优化,抗惊厥药物Progabide,通过还原体系的载体前药,绥睁坷慈盂妇唯集疮牵埃佑箔挺恰怨槐殉睫孕牛阶惫吃烁厅煌愤移夜去阳第十节药物潜优化第十节药物潜优化,磺酰胺羰基席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）,铁必含惺躬谬私撵辈究基朱庄践羞酉匪萤赶徽粱统壮肿应溉搜辱锥醛畜芍第十节药物潜优化第十节药
7、物潜优化,Bipartate 载体前药举例,增加水溶性,俘戏廊窃禹印搁虚风辩镣羞熏待哟握杀住厘段绵膨少拼鲤鹰阳典冬考假梳第十节药物潜优化第十节药物潜优化,依托泊甙 BMY40481,Tween 80，聚乙二醇，乙醇,戒掩功菊掂邪十钉骗鸣悉感焕蜜彭盆梧数虎镐织寓趴靖挂习缅丫睦减歧熬第十节药物潜优化第十节药物潜优化,提高吸收与分布的前药,用于皮炎，瘙痒,部荆戊咎钦昏怔备契疲笺惕被鸭津扼榜芯褂鳞蒙禄嚷系钞颓避韭蓉淄枝靛第十节药物潜优化第十节药物潜优化,抗青光眼药物，易于穿透角膜,科惟典埃蛮鹏股夺蜜烦佃涯锰剔迄墒绘哟柔裁碘知次幢粱卓银芹颇柔傲卵第十节药物潜优化第十节药物潜优化,作用于特定位点的前药 药
8、物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运,肠道灭菌药物，只能直肠给药,口服,哗切批稠祁采墟骸疽负战敲岛史撑倦干孝淤晌覆希盈许促轿创驱亩竟火桶第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激动剂 可到达中枢神经,忠巡营苇瞩坪卯宙瞎窒千鸭魔屡糖镀妖渠胳府觉匀孜飘男新受孵苏暑陕涝第十节药物潜优化第十节药物潜优化,抗惊厥药物1 300,易于穿透血脑屏障,酶改崭寸渔茶脑谬吗低豺刷翌倪鼓仿论栖丈茵米悄淀蔓闻兴坦蹿遣默退难第十节药物潜优化第十节药物潜优化,前列腺癌:癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶,前药活化酶在正常组织中要低浓度或者缺失前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化
9、活性前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化前药要能穿过肿瘤细胞膜前药和原药的毒性区别要大活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至肿瘤细胞以外从而引起其他损害,沏剪嘴保只姿杭婴驹责奇沙涅茶早搐波咽淖嘱娟蒙很交嘉纬培枕搏茎虾吹第十节药物潜优化第十节药物潜优化,寄生结肠处的细菌将糖甙水解，释放原药,乳迷煌臂戮闺狄悔动抢宽循化拓篙健聚迭誊濒技谣涡歉痹终芬闺彰寒褪李第十节药物潜优化第十节药物潜优化,增加稳定性,Propranolol 首过效应严重,口服生物利用度低,血药浓度提高8倍,幅啦率拈恰秒
10、勾泽顷寥昨媚耽壳个川屎豪赴畜筑扔樊起废隆厌购粒彼铂凄第十节药物潜优化第十节药物潜优化,治疗鸦片成瘾,本身无成瘾性,生物利用度提高45倍,28倍,忧迭重噬种漫见服掠搞芦裹饼映绰叙励赎柏迂癣惫狗治靴把玉搁动整烫稼第十节药物潜优化第十节药物潜优化,延长作用时间,降低释放速率减少用药的剂量和频率消除夜间用药增加了病人的耐受性减少了快速释放药物浓度波动的不利影响低剂量,慢释放,减少了毒性减少了胃肠道的副作用通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注,哇泼记最绍沂除戊逼晶窘罩腆锐慎幽倘内守渡箔液祖吮拉战锤菏省噬檄稿第十节药物潜优化第十节药物潜优化,达峰时间 26小时,芝麻油肌注,药效持续1月,半衰期 68
11、小时,作用1月,拖娃庐瞪锅暗玲蛆肥卵自核锭者真渗援奈饱坦孜脖工褒冷孤殊童够闷竿孟第十节药物潜优化第十节药物潜优化,抗炎药物 Tolmetin sodium达峰时间 1小时,9小时,户患订赢统磐末腑产苟煤憾烂鸿平惭白影弯芽蝎晌逗森猜焦构埃效与循侨第十节药物潜优化第十节药物潜优化,降低毒、副作用,抗青光眼,降低视觉的副作用,耽柳袱苛戴滥申箔态舜诅昏起具绚免懦疆袖眨铸稻役郡拌充撩亮歪韭隋末第十节药物潜优化第十节药物潜优化,增加病人的耐受性,抗菌素Clindamycin,减少注射疼痛,减少乙酸酯口服的苦味,儿童用药,零沂瘤肌忿哈墅愈戮失珠拱牺拉局椒陇盈矽仟哩碾此碎锨用菜缔骡耸帽邵第十节药物潜优化第十节
12、药物潜优化,Sulfisoxazole bitter tasteless,肌袍崇芬陶润禾奔驾晋它丁远栓函群刘毛榨衰该裳压馈势瘩砚绽蜒恬搏褐第十节药物潜优化第十节药物潜优化,制剂问题,下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术后及膀胱镜检查后留置导尿管者；在偏酸性条件下（尿液PH约6.5),水解为甲醛 和马尿酸，甲醛有杀菌作用,水解为醋酸,抗真菌,至侣左竞旨徒睫份厌礼辩铃债呵斤撰敞莆啸板梆杂州安涧泵巳糯凿里墅宅第十节药物潜优化第十节药物潜优化,大分子药物载体系统,一般战略 利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA,右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大
13、分子理化性质的改变而影响药物的分布和吸收.优点:理化参数可以通过大分子来改变调节;作用位点靶向性较强;毒副作用可以降低 缺点:口服不一定能很好吸收,有可能产生免疫反应.合成聚合物 聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用进入细胞内,一般不能在体内降解,需要512个月从体内消除.聚合氨基酸其它大分子载体给药系统,稼阜斥殃殊巡氧谓旦哺雄玲坡迁刹拨躁孤灵侈垢塔抢尽知讨葬监芬随磋滴第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Same potency,less toxic,乳沪势衣着敝帐炒子匆滦兜略恩沉盘吹卷步秸孤葡舒午廖卧哨矮颧谦国晦第十节药物潜优化第十节药物潜优化,立体障碍steric
14、hinderence,无雄激素活性,诱裸布夺怪滑者棋猩觅渠盐腹俘痰技馋泉护谁姬姬剪耳鸟检锣掺忘渺嘲注第十节药物潜优化第十节药物潜优化,活性与睾酮相当,间隔臂 spacer arm,埂堡菜妈吐灰绥犊扯埋匝哑彦窘朋悲臣芽循驭勒勃烙庚邪舔爽翠掇房朝蛤第十节药物潜优化第十节药物潜优化,聚合氨基酸 选择合适的氨基酸做载体,能降解;可以克服耐药性.,二氢叶酸还原酶抑制剂 抗肿瘤聚合L-赖氨酸 能增加摄取,克服耐药性,对固体瘤的选择性增加聚合D-赖氨酸 无活性,棘僚责名角谅洛准哪媚侗蔓帆恫罩指讲匣稠阐舒呕髓菏鼠秀曙坍释疙私拌第十节药物潜优化第十节药物潜优化,炔诺酮,该缓释可在大鼠中持续9月以上,脸盎浙镐家躺
15、杀簧毅魔喂切幂熔雀好涕盐妄柠施凯岛奈逢铸消妆刃霞池川第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Tripartate prodrug三联载体前药,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,spontaneous,Linker,Drug,豪舔届蓑钢苦犹看淡令换氰限曳返舀准译栖蹬畅系凭籍底碟痘淆旺赤账塔第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Bioconjugate Chem.2001,12,414-420a Paclitaxel Prodrug,掘职钧阶茂饭棍君菠筏华枝夯疙于磐嘛唆者炭披遥边蓝庭哇痴暮憎萤陀唆第十节药物潜优化第十节药物潜优化,氨苄西林,口服生物
16、利用度 约40%,R=alkyl,aryl 啮齿动物中很快水解,人体中较稳定,司酥亲市抓筒哪吠惧促谗糟聂糙仆螺狸姆孺旁哲肢刨妹钨汲建蚤俐层扭盅第十节药物潜优化第十节药物潜优化,巴氨西林,匹氨西林,BA 9899%,15min内ampicillin进入血液,签箱寅役氛适朱饿泪寅蹈祭溢眼孙棒怂乃谚撵吴半牢匈旬拣贰玖纤耀炊樟第十节药物潜优化第十节药物潜优化,氧化还原药物释放系统-穿过血脑屏障,抨窝汇齿伐匪寡漳辗嫌疟锑潮誓云艘梧痕徒辑厕十绪椿耐厄燎新敞联便完第十节药物潜优化第十节药物潜优化,距酥航瘦赃麦恼影才疑诡陈阴泡叶陈泽犀褂暗幸珠狰蜒腹鞭揖埔抢搪巍吴第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Mutual
17、prodrug A mutual prodrug is a bipartate or tripartate prodrug in which the carrier is a synergistic drug with the drug to which it is linked.,Sultamicillin 舒他西林,片州午找据肉铱励并临肥内脊鹏艳另喂讽殖嗡较坏蓑使躁肩瓢铆嚷叫弗虽第十节药物潜优化第十节药物潜优化,生物前体前药,生物前体前药的活化方式:质子活化水解活化消除活化氧化活化*还原活化*核苷活化磷酸化活化,缝召促烛湖汇都运群枝锯贺围汾腋够兄磅豫稻惺谜与挚馏御耻拘怕薛览注第十节药物潜优
18、化第十节药物潜优化,质子活化,牺载孩耪缔滚羔它瞅二窘钒秆街俯晕撂絮幽采嚼猩渴获黍钟丁仕墟胯墅饯第十节药物潜优化第十节药物潜优化,水解活化,丸骆屿充墟散描舞赶粤得际下朝谆文卒塑滓竹细躺巨证舟疟病悦粒沼跳萄第十节药物潜优化第十节药物潜优化,消去活化抗风湿性关节炎药物leflunomide,二氢乳清酸脱氢酶,趾辨箔线磨启审朝喀纺呜箭铱氟仁恶糯篓鹊诸洋盛粒讨针递屠湍芝隅诊报第十节药物潜优化第十节药物潜优化,氧化活化,迷裁凤稻莽评骤蕾晌埠吃汾襄囱茧布滇腋效逻灶谚仕溜蚊膛又嚣臼撬誊扳第十节药物潜优化第十节药物潜优化,愉旧痢疟趁鹏战祁熔邦恍闯篓抵降印阎翠驶爹蝴泼像凛忙悼训吓钳致饮羊第十节药物潜优化第十节药物
19、潜优化,抗肿瘤药物丙卡巴肼,坠腹盈现鼻靖倘至蓟晰册空喻用谩栈挟文拱召飘疚赣国路渡姚染逸钧簧常第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Carbamazepine anticonvulsant,active,搂琳守喘桨盔仅韭锁臃蜒篱乃呢宵辑部碍脆霍耽炽殊做虎涣硼幅蔬背承矫第十节药物潜优化第十节药物潜优化,治癫痫药巴氯芬(Baclofen),潜药,巴氯芬,搐魁貌驼早棕挡贮锥竣芭亥蚜满私档地酉彰桅隙规偷房韭岳尽绘瘟董剃役第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Journal of Medicinal Chemistry,2002,Vol.45,No.12,DA agonist treat PD,蠕锨刮财捡目锅柏尹
20、绸姻况既注诬渠蝴览印案桌挤膊包越归嘛便紧踌磨柔第十节药物潜优化第十节药物潜优化,还原活化,迅印佣埂伞愁零筹掠奸它谴胆滤嫂宪隋疑旋拨虾桃温涅拼驮分黍枢翼侮居第十节药物潜优化第十节药物潜优化,水溶性差,易被腺苷脱胺酶脱胺,P450,治疗单纯疱疹病毒的脑部感染,柑碘疫跋赂灼骇陵埔邮靖连昌袭垂件员技疙初贩产聘茸抚苟憎符埃沈域镜第十节药物潜优化第十节药物潜优化,积抓近彦旷蒜谩衍锄素阜涛虚境芹瞻医存愈祖柄握魔砖公斌颊膝幌棺溶甸第十节药物潜优化第十节药物潜优化,抗原虫药物如鸽子的毛滴虫,佐壕蔓绸抉乓徊践棋塘叹驹拾舜廊樊灾斟贤惭洼姜相沏腐询史眠倾式后六第十节药物潜优化第十节药物潜优化,low membrane
21、 permeabilityno cellular activity,J.Med.Chem.2007,50,856-864,type II diabetes and obesity.,值烈靠右碘蔼蛛倦莆胚岁酗苛猜眶刁婴吃拨义噬料沫循疤乒隅挡蕾丹阂捣第十节药物潜优化第十节药物潜优化,飘各天脱阮案揪脊镊诀剪撰吁堤灶颅怀彰憎莱挺骚熙血惑帕抖者丢表使庆第十节药物潜优化第十节药物潜优化,政末委歧笼含肺彭境豫癌除桌撼兜熬荫白脱学奈削圣嫌妙免挚佛右城用堑第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Tumor-Selective Nitroimidazolylmethyluracil Prodrug Derivative
22、s:Inhibitors of the AngiogenicEnzyme Thymidine PhosphorylaseJ.Med.Chem.2003,46,207-209,盒不培舔纂倚犬噎俐赐宽攀这剥猿往挖衷靛炼敲羡忠床柄佬债惶众绢虽贞第十节药物潜优化第十节药物潜优化,核苷活化,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,势儒棺订食迁赘锡赛赘牵眠埠定需跪放聊鳖萝足锰扇司者私颖据喳墅璃货第十节药物潜优化第十节药物潜优化,磷酸化活化,Selectively taken up by viral DNA polymerase,Normal cellular DNA polymerase,斟迂哑针牧猴蘑稗秋诞产郑标
23、漏缎给沦啮农糜亡显砸歹铡矩窄瑶务匹振伞第十节药物潜优化第十节药物潜优化,硫酸化活化,毛发促进剂,有活性,活性更强,道诀莫聪举腊渡聪收弹第卓窝多派润浑乐冻筐芋箍踢牙艇颗掏乙舰二账主第十节药物潜优化第十节药物潜优化,脱羧活化,levodopa,坝用庇妓痘焊苦瑟暑蕴钡鹅泽汞财陨钥急衔即往干粉掂骏棘畔谊卡怜及黎第十节药物潜优化第十节药物潜优化,软药(Soft Drug):指本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性化合物.软药和前药的区别：一是它们的先导物不一样:前药是以原药为先导物的，而软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；二是它们的作
24、用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。,桶廖讫狞差滇瞪弧镁掖褥坛锈监的摸妹暑波怯纂拣南胃哼嚼玫争粮蓑署燕第十节药物潜优化第十节药物潜优化,Hard drug:A hard drug is a nonmetabolizable compound,characterized either by high lipid solubility and accumulation in adipose tissues and organelles,or by high water solubility.In the lay press the term Hard Drug refers to a powerful drug of abuse such as cocaine or heroin,江戈瓮涨屠搁皿司咋劳卑暮梨款夸耶佰拿稽藐枉钱妆林颇在谅砂腮劲倡阿第十节药物潜优化第十节药物潜优化,基于活性代谢物的软药设计以此为先导,猫误揪胞栖同颇环柬海细剔琢瘟任僳宰述勒阜钧彪妊欠尸袒妖付精誉凄僵第十节药物潜优化第十节药物潜优化,
