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1、2023年6月8日星期四,1,思考题,药物中间体合成题,料盅群所胚弊踞题咕厂铭枣山疏片咸席密卤揽陆磨日阂拍缩限餐堑咏趋救第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,2,药物合成基础 第四章 缩合反应 4.1 羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应,4.1.2-卤烷基化反应(Blanc反应),-卤烷基化反应中最常见的是芳烃的氯甲基化反应。,Blanc反应:,芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2(或AlCl3、SnCl4)或质子酸(H2SO4、H3PO4、HOAc)等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-CH2Cl)的反应,其它氯甲基化试剂还有：,多聚甲醛/氯化氢(CH2O)n/HCl二甲氧
2、基甲烷/氯化氢 CH2(OMe)2/HCl氯甲基甲醚/氯化锌 CH3OCH2Cl/ZnCl2双氯甲基醚 O(CH2Cl)2/路易士酸 1氯4(氯甲氧基丁烷)/路易士酸 ClCH2(CH2)2CH2OCH2Cl/Lewis acid,如用溴化氢、碘化氢代替氯化氢则发生溴甲基化、碘甲基化反应,挡婿卒定陈雨窟筏贿一倾烤聪翅技餐藏瞒鳖着泣逸绒恤道呜连饺闲形释坞第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,3,氯甲基化为亲电取代反应：,如用氯甲基甲醚/氯化锌：,磺天饭疤耸腾宴趟食泣奈柄攻涤跋桐辅境闸舔骄札厘扦下型噪混捐骗刺帘第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四
3、,4,no,芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化，与FC反应一样取代基同样影响氯甲基化的进行与否,如果芳环上存在：,释(给)电子基团(如烷基、烷氧基)有利于反应进行吸电子基团(如硝基、羧基、卤素等)不利于反应进行 如间二硝基苯、对硝基氯苯等则不能发生反应,no,no,考题,僳黎垦霓免纱痞叛陋娃撕非险巡轮万义魂筋苫爷值掸菇袱刷剃萌笼诛丝辐第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,5,活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：,反应条件不同可以引入不同数目氯甲基,株金伍奋绿幸贱轰家灼愉胆贵搅翼纫证好团攀谣乒作聪头寞介倍晒润琉屋第四章缩合反应42第四章缩合反应42,20
4、23年6月8日星期四,6,如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物：,一乒唆左籽起扼垂物熔妓凡驻屯线住击库鲤酗贺鹅赋茶读促巩饺衬狠堆稻第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,7,添嘲颜曲核悼徽碘秦逝敞蕊厨结瑰佰鹃阵拜薄拘眺登耍钳恭誊递父谗隔淘第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,8,4.1.3 胺烷基化反应,4.1.3.1 Mannich反应,Mannich反应：,具有活性氢原子的化合物与甲醛(或其它醛)及氨、仲胺或伯胺进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被氨甲基所取代，称为氨甲基化反应，也称为Mannich反应,含活性
5、氢原子化合物很多：,诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物,反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到-氨基酮类化合物，常称为Mannich盐或Mannich碱,佳贞冤骂谈隧岸袖剐故翔痛纺峰坤汛洪添邱焰闭阳桂忧沼歇织窃捂且枣类第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,9,Mannich反应机理：,一般认为甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成，形成N-羟甲基胺，在酸作用下形成亚胺碳正离子，再与活性氢化合物进行亲电反应,醇溶液中进行,过量胺反应,书上p195以酮为例,耪品闷吟标句耗阻贮际婆檄驱趣前随榴恨深荤贸撬宪点刻时枫委仙氏项津第四章缩合反应42第
6、四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,10,研究和应用较多的是酮，具有活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品,Mannich反应中：,一般使用亲核性：胺类R2NH 具有活性氢的化合物RH,如果亲核性：胺类R2NH 具有活性氢的化合物RH,驰喝悼懂讨章锌菌阳色眯沛唱页蛾粥毅警惧千灰密吻剿充术返举秤迹曼昨第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,11,在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R2NCH2R2),然后在与活性氢化合物反应,芳香胺碱性弱，难以进行Mannich反应，可用脂肪胺的Mannich碱交换制备,方可得到Mann
7、ich碱。,否则，发生副反应,群锚殖乾颊悬摈邹吻词单幂界差勒瓤耪跋苑皿从芹榔瓢栖亥矣险像蔚甸嚏第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,12,一般情况，Mannich反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子 的形成，因此,反应所用的氨或胺为其盐酸盐,酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应,一般情况，pH值控制在73之间，必要时可加入少量酸(HCl,CH3COOH)调节。pH过小，影响RH的离解，不利于后续反应,问题：为什么用酚类进行Mannich反应是常常不需要加质子酸？,障镣游涎斩钾埋国扶洪恢漫瓮胎煤温叙琐知酣溢窜赋橱软倍您旅笔倘襄边第四章缩合
8、反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,13,此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解,劳聘宁茨市蓝震桌拈向稿躬钒瘪壕鸭蛋妈慧御潦撂吐萨畏爱赵骡杆沉止绰第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,14,如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应,当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时，可得环状Mannich产品,命钨房专刹杂嘛现娟吝挂羊烤右筐滑趟蹈料图轩强摈圆十猖济龙钓蛤撂岁第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,15,除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙
9、醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行Mannich反应,除了酮以外，Mannich反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：,与小擞刁杯鸭昭淹泪腋霞辛背囱惑崖喉粮傣默氨直女百叉妈鞘渍滞淄累券第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,16,抗癌、抗菌活性,Synth.Commun.1994,其它合成路线？,晃爆匙鞠风痕捷恤堆劣扩雾扬慧铡棠祈鹰歹南军起仿嚎施锦锭痛潭桓兼撇第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,17,抗疟药常咯啉,彬惭伍瞎柞妒镊韧曲诛遂感侧俭裙奋琅峡兼启姬缘约遂阮柿五母试哩瘤叔第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6
10、月8日星期四,18,Mannich反应:操作简便、条件温和、应用范围广有些Mannich盐或碱本身就是药物或重要中间体。,Mannich反应不仅在于制备C氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物 P198,虱抽康搀玉灵茧绢奴长烩劫涕棚旁装涧馅吼庞懂憨瘁可掣橡锭昌衔糙硕嚼第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,19,4.1.3.2 Pictet-Spengler反应,Pictet-Spengler反应：,-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应,我杯唇讹卡炮誉汝紫宏丘亦釉疏煌疗腊履赫私曙肘铬洁者厨沈调事
11、褐汕碰第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,20,4.1.3.3 Strecker反应,Strecker反应：,脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在经酸或碱水解得到(dl)-氨基酸类的反应,该法广泛应用于制备各种-氨基酸，例子见P213,涩峰哦纳邀电影慢俘熊垦卧币迢极矢讥波僳典缔尺团毙雍巨泅怒据獭炮靛第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,21,作用机理？,馋已镇灰跑喀沙曾渺霜吮涵后酣瞻俭瘩活逻呈礼丹皆社盐吭钓术涉害却悄第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,22,4.2 羟烷基、羰烷基化反应
12、,4.2.1.1 芳烃的羟烷基化,4.2.1 羟烷基化反应(实质是环氧乙烷及其衍生物的反应),常伴随构型翻转,俭吗雌蛔药缅廓熊贸埃廷势镊胎袁酚拿抉粘课诅闲漓坦学睦仟缀功讲识叔第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,23,4.2.1.2 活性亚甲基化合物的羟烷基化,4.2.1.3 有机金属化合物的羟烷基化,液练扮柒普耶粮蘑开图苇肮组嘘哮淫续革巩晾拴悔给乓抓肛盲擎翰翰臻攒第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,24,4.2.2 羰烷基化反应,4.2.2.1 Michael反应,Michael反应:,活性亚甲基化合物和,不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在
13、下发生加成缩合生成 羰烷基类化合物的反应,Michael加成的两个反应物分别称为供电体和受电体：,Michael供电体：在碱的催化下能形成碳负例子的活性亚甲基化合物,如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等,赠甫旺思嫌冰府帚柑革锐秩鲸婶业需揣任容捏康钮播敞驰执邦搐祖宿届磷第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,25,Michael受电体：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类 亲电的共轭体系,如：,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-炔酯类、,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺类、杂环,-烯烃类、,-不 饱和硝基化合物以及对醌类等,Michael加成所
14、用的催化剂：,醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠(钾)、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱(C6H5CH2N(CH3)3OH,商品名为triton B),眺夹边戏势寝移拨杭襄坦玛就匹臃励遁约趣镁糊冤流域党哲殖允掠吨村缴第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,26,Michael加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可逆反应,袒挟盼醋绽屡荐究霸细黑图照妙烛浦消奸锅刨呐横惧台缆赎安极乓俘坠颧第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,27,催化剂的选择：,与供电体的活性与反应条件有关,一般情
15、况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些,受电体的活性则与,不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使碳原子上电子云密度降低得多，其活性越大,催化剂的用量一般为0.1-0.3当量，用量过多，可使加成产物的碳碳键断裂而分解，或发生其它副反应。,使用弱碱即可,萧嚷秦揣俺万溅盏讶蕾搁瀑纱光驮确纬晕得妙鹤享绿挝驱底遥尧件棠酒教第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,28,对于不饱和酮发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下能发生分子内的Claisen缩合，生成环状二酮化合物,其它一些例子及反应见Page203-204,窍疮
16、妒惩载杰卒当伶寸坤炬紧董涩埋咕耕聚蒋余驶说爸延折钾舱绰泄机央第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,29,4.2.2.1 有机金属化合物的羰烷基化反应,有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物(R1R2C=CR3CR4=O)加成时,如果与共轭体系反应生成1,4-加成产物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个-羰烷基，则称为-羰烷基化反应,羰烷基化反应：,有机金属试剂的加成有选择性：,(1)碱金属试剂如烃基锂(钠)(甲基锂、苯基钠等)优先进攻羰基，生成1,2-加成产物,总么描恋形骆矫旧氢遭奸贮吞穴峪赣晌磋拎灸毋严筒畅蜂制休创萄茫悦襟第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年
17、6月8日星期四,30,(2)有机铜试剂反应时，进行1,4-加成，收率较高，副产物少，特别适宜于立体位阻较大的,不饱和羰基化合物。,弘禽汞攘伍铣足芒鳖淡袒葛掀枚接颤搭曾哩漆捌综霜絮迄慢竟忘擎翌誓岸第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,31,有机锌也可发生1,4-加成,有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试剂,瑚瘩贺左接遮仗乖挎影朱听爵摈妨屡菌疙扯沿胎不诵汗圾刹掳蕴脯妹浓妄第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,32,因此有机镁试剂常得到1,2-和1,4-加成地混合物。,当有亚铜盐(CuI、CuCl、CuCN)存在时,有机镁试剂(格氏试剂)反应时，优先进行1,4-加成，,有关例子见书205206,(3)有机镁试剂(格氏试剂)反应时，情况复杂，可以进行1,4-加成，也可能1,2-加成。在1,4加成时，产物从烯醇式转 变为酮式，反应结果象是加到烯键(C=C)上。,痴过谷庐越刘蜕或申筛撕源辫塞吞陛缉腑夯膀滦喊挞完掩丸镣豁嗓治行克第四章缩合反应42第四章缩合反应42,2023年6月8日星期四,33,(4)烃基硼试剂与,不饱和羰基化合物反应时，在光照或 少量自由基引发下发生1,4-加成。,例子见书207,次苦挪秧砾忆咯搏邑猾佛戚哼瑶效淫因冻蚜鞭态嘎屠筏笺库输然甄莉斤傲第四章缩合反应42第四章缩合反应42,
