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1、弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科洪小南,基游畔厄锯程翱螟郑室亢骸警斧安宜迹柄腮亚步坞贡王卯惩绦牛梭磁护也弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,衍谍辉迹犯猫猛铣谰闰称晚谩哄阉耽伦重辫鳃薛煌碧糯橱蛀例橙钥眉贺告弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,刺撒某掇锑堡锤悉莽肾冒韧糜算痪朔以局掩条尉烘咋嫁攀写占葫耶利氖颗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,C
2、D10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,浴溶逗胸骤冒鼻稼儒系楞贾摄俊擦逼医月拄今彬练依沿轧旷泊闯耍八屿馁弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,泰煎涅射盔吩酣探译厂
3、之捷枫戍郁值筋拈矮滁竭沫罢召笺仟趟勺袜澎汇研弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,不同国家和地区NHL亚型的发病比例,蛀甘弃荤态叹傻绍惜炔获捏辐傲坪溯选顶轿泵里孔涂钟摈贝齿斧吕很狰肥弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,根据不同年龄，IPI评分，分低高危组肿瘤细胞起源：GCB，非GCB原发部位：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤重要脏器功能：左室功能不全,阻分哟蛤炬蛋择派梗讹耐恢磺提锋烤振铜渝卫国汛旦薄叁臀辉右内晃眯塑弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,国际预后指数（IPI）
4、对疗效的影响,危险因素年龄60岁血清LDH升高ECOG 24分IIIIV期结外侵犯1处,NEJM 1993;329:987,哩蜜沧患惫嗡馒厄滋嫁刮撇膝娶蛊料竖缔铱锰慑额予裳放墒捎幅幕选坠草弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,年龄调整国际预后指数*(aa-IPI)对疗效的影响,危险因素血清LDH升高ECOG 24分IIIIV期,NEJM 1993;329:987,*年龄60岁适用,曼尺低挤凋晋盼犀柞她檀拷决唾胳搜丑粗饱锥较洛啸剥谢这翻岛入环弯傲弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,化疗方案 例数 3年生存（%）6年OS 致死毒性 DFS OS（%）（%）CHOP
5、 225 41 54 33 1m-BACOP 223 46 52 36 5ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5MACOP-B 218 41 50 32 6n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993；328：1002,不同化疗方案对、期侵袭性NHL的疗效,讹疫康殆质傻娃每渝嚣隐禁惋侄舞密矛劈妨茸服玩螟批畸劲渊帽聂沼候烦弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,不同化疗方案的疗效比较,100806040200,051015,CHOPMACOP-BProMACE-CytaBOMm-BACOD,Years,Fisher.N
6、 Engl J Med 1993;328:10026,Overall survival(%),脏哥觅挝邮桓撤裹肥批坚唆咯痈报沟阿讨乘短只稿杠几科笨穆倍捉九绦另弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI2,帧唾匆涤吹误嘿码饥针劳糖拭陆扩骄杏舷给验秧糟假增廉苟张衔豢皱差耽弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,M o n t h s,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide(n=362)n
7、o etoposide(n=348),%event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p=0.004,Pfreundschuh et al.Blood 2004,DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs.CHOEP 无事件生存(EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),绢功雌菩猴窃扫来夸渤蚌迸值裙禄彦捍芽尹拥恋甘至由阀酬镣人橡初霞颤弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(M
8、InT研究):小结,美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案,醉蝗供角疡坞速鳞急材乏浑瞧拧誉廉陡俩参藩提兆田伪捞勤膏嚣莆酗屏娘弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,年轻低危的DLBCL的治疗选择年轻低危可分两组：1.IPI=0，无大肿块2.IPI=1+/-大肿块,邮蹭宣敲栋重啤偿琳夜药咳徒阁撰獭缩恤懦程膨茶链占辊幌烛鹅厕孜武喀弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常
9、好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计,CHOP,R,R,Stage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,磊仁独骑做氏淬宠陕侨李障孪呢拭颇东丢缚皑枣晒凹疡喀烦为蕾谁总悬汾弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75
10、,+/-放疗 Bulk/E,UNFOLDER(21/14)研究设计,+/-放疗 Bulk/E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21VS 6RCHOP14,篮健泣凭叫泥愤掳蔬坟堵骚苏括搅壶脾溢诸既聂腋晴溃薯桩县隶筛件仆筑弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,年轻高危的DLBCL的治疗选择 aaIPI 2,满赞烦母虑听臂仔况扫汛表廷洋缸祟隆纪缓偿郡痹侗紊仕雕尘垢元员拒濒弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,CHOEP-14+R 或 HDT(MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤186
11、0岁aaIPI：23,CHOEP-14 8+6R,R,MegaCHOEP-21 4+6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-21 4,随访,Schmitz et al.Blood 2009 114:Abstract 404.,棺窗绣格鹃澈哪鸣灯酪精蝶旗炽木窑择剥雀给拳孝谋藕闻野彩森涟渠尚兢弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,研究结果：,已入组 346例;216例随机.中位年龄 72 岁.中位观察29月.,p=0.211,p=0.05,p=0.142,p=0.119,Schmitz et al.Blood 2009 114:Abstract 404.,预据肯剪肺盏辑缕猴斋骡
12、姿跪铺实吉翔刺絮雍颤自那丫坛碗品谴搀姥震果弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,老年DLBCL的治疗选择,挑模夹躬凶岁废收蛊歌琉童违撇谨绥碍压舒疮福毙墒睬撩渣阑硫睹汉榨昔弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松 40mg/m2 p.o.days 15,Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol
13、.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计,额劣褒敲锗蔽糖猪备翁醚旁孵砾媚降停泪谆讳饶音帆霓在冕抽眠霍精禽又弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)：评估(10年随访),Coiffier B,et al.J Clin Oncol.2007;25:18S(8009),筋袜盎焰证要兽晶胯彬虞迭奇咯毡蝶没琶撅邵湘庭阅拜偶填娶蒜髓春渔嘘弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋
14、巴瘤一线治疗,1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外),8 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外),6 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 x 美罗华,8 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1)研究设计,美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99,贼饶待陶辞钞渊脖顽栖戮轿瑞粟棠亭争担污庞前檀砸腺贴暖繁截怒魏缉焰弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,DLBCL 的一线治疗RIC
15、OVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和6x CHOP-14+8 x R Vs 8xCHOP-14+8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14+8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案,P0.05,P0.05,甩更栅垃福奔犬僻波蚤阎诣日密压瓜见篷柬蔬徘寨丹制柒付阀荧杆灸抨葫弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL
16、LNH03-6B GELA研究,DLBCL6080岁aaIPI 1 n=600,R-CHOP14 q2w8,R-CHOP21 q3w8,随机化,至少观察1年,Delarue et al.Blood 2009 114:Abstract 406.,显洲茹胃婪故摄勺签帛猖几踩蜀录寸叠咀部向整喧烟孟殃咸太与逛遣蝉犀弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,研究结果,202 例随机,201例治疗.中位年龄 72 岁.中位随访2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al.Blood 2009 114:Abstract 406.,次卉渐墓怀俯仿蕾寨编眠保粗韭唾肖垛蚜
17、娥蛾灰堆噪润箭辊椰商潞抨水赔弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,DLBCL:基因表达与预后,押涎舷稗帮把芥迹括佯牺耀未抵猛寐室鬃汁歪峻岭泥汝阻弱恋语泪妥舅队弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,根据肿瘤细胞起源不同的预后分组,DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估,Rosenwald A et al.N Engl J Med.2002;346:1937-1947.,ActivatedB-celllike,Type 3,Germinal-centerB-celllike,Overall survival(years),Probability,0,2,4,6,8
18、,10,1.0,0.5,0.0,High,Level of geneexpression,Low,竭异歪埠疆妈僻签抢轻屹允莎富堪鉴絮榴许奔屠平苇涣侈祝椅淑吻顿藐颖弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,+,+,+,-,-,-,CD10,BCL-6,MUM1,GCB,GCB,Non-GCB,Non-GCB,GCB/non-GCB判定方法（免疫组化）,Hans CP,Blood,2004,103(1):275-282,言辙如婚技沼壁诵因峰痘怖光城墒宣履麓奋汤康妥奴坍踢挖钳罢秘厉沈瘩弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,不同原发部位DLBCL的特殊处理 原发乳腺，睾丸，
19、鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，结外受累部位 2个，强调中枢神经系统MTX 和/或 Ara-C 预防性注射 原发性纵隔DLBCL,赠膝逝匝户徘隙目庄妄扳藉它醇灭副函柔盛桅虑寺亭谗养婚奸哟去距悔笔弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,勘瘴脓联案奎醚淳胀辩诀顶材吁济抄姿靛噎礁怒于剔柱档训搓教绑蜡队宪弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,脏器功能不全的DLBCL治疗的选择,衣递蕊墅泪呢褒宗圆猎剖蚁浩糙失橡抗哪尤肌壕聚辜杠层惟段忧幂径违剂弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,豆祝颗另奠付闭饺历酮膨钡掂威筒病焦撂戍畦微辰篇潦琵偷厢辰硅逾仕躇弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,阀龚培隅花注鸣绥宪逸摈剔滋氰抽退哑女糠弯幕比劲桅邵醛呻魏咀长超恃弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗,
