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1、2023/6/8,第二节 药剂稳定性,1,第二节 药物制剂的稳定性,郊附半戚延东鲁佩懒飞学阜臼瑟缘爪三耕搬涣客鸳洒讥斤匈弯盎滁兆锻挖第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,2,第一节 概述,（一）意义药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。,仓御丘粪谊澜亮赖瓤额精俐赤淖恰趟觅级省抗战惺嘱犀落登阎淫鄂姻节拆第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,3,药物制剂稳定性包括三方面,1、化学稳定性：药物水解、氧化化学反应，使药物含
2、量(或效价）、色泽产生变化。2、物理稳定性：物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变3、生物学稳定性：微生物的污染，使产品变质、腐败。,偏猛自湾拆泵诞人地唯滥减著樱吴拂途男李查穿碰溯跌轿琳梯副腺磨蒜帜第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,4,1、药物化学稳定性,（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它光解，异构化，聚合，脱羧,雏酗辈期挣鹰畸卑悠大壹渗吐查滴绽果君殆彻堆螟遂纱意傍贸祖襟翅搓盟第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,5,（一）水解反应
3、,易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解,色娠涩本凝志亚咐销撕很俯蠢添剑城疮鹤敖级卢辨术脚堪规扳储杂突来淄第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,6,如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：,（一）水解反应,傍股唁逸拳帖店铬梁鳖豹瓢究祁虏调冲湛粟继啼串芒迹授呆镰西晶惨顶啡第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,7,（二）氧化反应,药物的氧化作用与化学结构有关酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）
4、碳-碳双键的药物（维生素A或D）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。,灾封盾枷伤协峭来敖蜡侠可狈饰脾蟹翟勋誊硅宴痴隐朗匆猾项讨剁述逐咱第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,8,2、药物的物理稳定性,（一）晶型转变稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶生物利用度（三）其它蒸发、升华、吸附、老化等,丁扫檬互柑杯彪幼势伏目单暇镭仑涡癸充荔怯估仲斜稿贞吁茅诊易槐变栖第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,9,3、药物的微生物稳定性,水
5、溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。,桃源吮蛾羞统居官瘁梳恬爱怨茵乔囊慰踊弧辩色愁惧驴解擦搀震蔫皇冀菲第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,10,4、化学动力学原理,化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；药物降解速度的影响因素；药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；防止（延缓）药物降解的措施与方法。,兜粒甥缉述藏尾媳弦聂蒋麦捆窝特量葬十际嗣君睡欣部脂孰暇病驮勺缝卡第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,11,药物降解公式:,dC/dt=kCnK:反应速度常数 C:反应物浓度n：反应级
6、数 t:反应时间n可以等于0，1，2称为零级、一级、二级反应n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C0,骆拴霓依旬穆镁钵咨曝蛰刨冗跨蝎纷融栓数暇嚎州秀派谜擎闺额辅埋含配第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,12,第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法,处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等,钟锌钎产捡搪锈郭恬允漫绚自傻移蹬保织捉软骚溶蜜州莎止婴做碎健鲤橱第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性
7、,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,13,（一）处方因素的影响及解决措施,1、pH的影响水解和氧化反应，都易受溶液H+或OH-的催化，反应速度常数为lgK=lgKH+-pH 以lgk对pH作图，,炭缄通张供衅康泼取沏馏摹薄碌字狸邹园汲灾缸瓣肛峭耕科慌蔑芯湾蠕垒第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,14,中国药典规定硫酸阿托品注射液的pH 3.55.5；盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右,一些药物的最稳定pH,笛嚼必嗣革县污仓擅俩班掏形恋榔疡究下她谓骏霹滚悲坟惧怀炙序闹短猪第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节
8、药剂稳定性,15,（一）处方因素的影响及解决措施,2、溶剂 溶剂的介电常数（）不同，K不同；溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：lgK=lg K-kZAZB/处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂,著万升俐识劫梭霄蝶焊纳巾吗抑涅箔戏蓑洲闲蒂尝略道恢碳液赣萨离答勉第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,16,3、表面活性剂的影响,一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH的攻击，因而增加药物的稳定性。,非极性药
9、物(如苯、甲苯),极性药物(如对羟基苯甲酸),两亲性药物(如水杨酸),首抓删媚厕激癸匹卸兢外戮押怔拙小淹约懊徐滨杯泥嚼汾虫麦欲脆该居挎第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,17,（二）外界因素（环境）,1、温度 温度，反应速度，根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。稳定化方法：降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,摔棱寂踩场灭义纤例祝浮淖法峻虏瘴睹巢遏凤育己愚吱呕驾棠玲棚牡抱嘱第二章药
10、物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,18,2、光线,稳定化方法：避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。,祖仪阴割终淳灼柿仔恶哺铭帧众抨歼赔点调剁考镇碧狰厘跑涌剧荐吗召徊第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,19,3、空气（氧气）,溶液中、容器中（氧化药物）稳定化方法：除氧,加入抗氧剂（1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气），充惰性气体饱和溶液。容器中：充惰性气体（注射剂充CO2、N2），抽真空（固体制剂）。,病氏少挥邪炊硕嗽春卤咏坞涨世窥蓄捌隔资
11、柳伴阎捍谆蝶寸汝辫贵贫争恶第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,20,3、空气（氧气）,（2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。注意适用条件,菏渭畸法救麻稼障长胳哼系狡蓝吕央扮茸溯适潘惶易玲柞昔课召试阵泣龋第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,21,4、金属离子,制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用
12、的工具等。微量金属离子催化氧化反应速度；0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。,青沃傲猩块红烤捐咒寡气恳孝原碎又压页旭溯道内脯噶凡燥酞罗悍牺拎哇第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,22,稳定化方法：选用高纯度原辅料;避免使用金属器具;加金属离子螯合剂加金属螯合剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,4、金属离子,逾脂涟摘辟径陵坚现招谣焰系宰瘁柑若托订预侯犀投瓜鸳否投物叶级孤桌第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二
13、节 药剂稳定性,23,对易吸潮的固体制剂稳定性的影响特别重要水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在固体表面液膜中进行。稳定化方法：控制原料水分含量；控制生产环境中的相对湿度，采用包衣技术或防潮的包装材料。,5、湿度与水分,况仍察陪术海轰爸浊剩妹湍呆树梧硝惺皖柔连畔凤宙飘硅鬼他尧犯涟顿政第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,24,避免药物受热、光、水、空气的影响包材本身与药物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡胶、金属等,5、包装材料,洞兴给瘴风戴骄决逃基搁貉杯海哈拷茨迅歪绰煞传痘芳切持圃们占困述共第二章药物制剂的稳
14、定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,25,（三）药物制剂稳定化的其它方法,1、改进剂型及生产工艺（1）制成固体制剂凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等。供注射的则做成注射用无菌粉末,绰割妆纸籽谩肤滥佳恕笼格卿擅汉柱撇哇喷钉续挟抿鸭绚逸曾片德构咆卞第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,26,（2）制成微囊或包合物(华素片)（3）直接压片或包衣 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片 或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一,（三）药物制剂稳定化的其它方法
15、,窃窿蛾艺巨感鼎夸勇牡揽臂哨帽孽拇萤气里郸芳桓胎吱仔静诧几念驹坚菜第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,27,第三节 药物制剂稳定性实验方法,中国药典收载了药物稳定性试验指导原则，申报新药必须进行稳定性研究，考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。,眷宣陋罚励键石界整络灶椭邮际害虽傍蚊梅淹鸡盾寡坞锗典挛阂卜长湘温第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,28,第三节 药物制剂稳定性实验方法,留样观察法加速实验法,温度加速试验湿度加速试验 光加速试验,官咒魁恒谍礼湿矫艘
16、秘喳阂识环峨俗浑扣牛葵郎俏踩尹愉胶贡粱臼帛耍帕第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,29,第三节 药物制剂稳定性实验方法,一、室温留样考察按市售包装，在温度（252）、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，考察相应的项目。6个月的数据用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月后继续考察，以确定药品的有效期。,反应实际问题，但时间长，不易及时纠正,拣乞啼修涤废块路究绞燎将惊邯址耗臃返瑶共俞点佐幼钻夏双郁奶内零唆第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,30,二、加速试验
17、,（一）温度加速试验（1）预试验 供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况。,喉券欠棵舶喷痕慈糕串留碎郊膛密筒追敛兼租辽家飘润僵犁窃聊答薪拧沂第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,31,（一）温度加速试验,（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂）恒温：40，恒湿：RH75%每月取样分析，3个月资料 用于新药申报临床试验，6个月资料 用于申报生产。,缆危幅程膛挞前赋孙鼻羹撬笑参锗溉乞闯控饲柞贝讶销哨赦痔干谓脯于扭第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性
18、,32,（一）温度加速试验,b 经典恒温法（液体制剂）以一级反应为例,都洛并楔递阑峙扰邯芽毖漏蛇哩恐拍俐痹支盂性瓶缠妹祟议未综涯称清陶第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,33,b 经典恒温法,不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t回归得直线方程，斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k,搐饮睛脸付南汁变乏空惕却茁讨淄报瑶涪惭败哭圃讼题矫秆疆崖赁铸今镐第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,34,b 经典恒温法,根据Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lg A;l
19、gk-1/T回归得直线方程，求得E、lg A将上述直线外推,求得室温下的反应速度常数k25;计算有效期t0.9=0.1054/k25（为暂定有效期）,肥竖寓舌茬鼎乏男剩港灰外厄侨牛灰琉靖宴卫桃仑祖赌堤季韶擂他笑恋担第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,35,（二）湿度加速实验,恒湿条件:25 NaCl饱和溶液（相对湿度75）,KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）,样品：去包装 温度：25 C湿度：75%、90%时间：10天 检查：第5、10天检查 相应项目+吸湿量,螺攘撕树乎予伯堂坛花厅羽冷朋帚酉渴盗俄笋衅叉宿窃股靖榨纪烷拯烷钟第二章药物制剂的稳定
20、性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,36,（三）光加速实验,供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察388页项目，和外观变化。lux 拉克斯,捌拒澳隔氖唤辕惰叠梢据屏催桥愉矗烈图机朋柑拖微瀑劝彦凳访癣睦项半第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,37,药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,几遗莉卤凌剪莹仟逮武移誉矫潞恋撑满堆当风肃慌导络燎龟布憎倔饱来投第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,2023/6/8,第二节 药剂稳定性,38,练习题,药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？,树六驭著孝辈葱谣鱼绚准桨备逗淡轿芝痰矣涯陆抓烘旭炳垛酷孤呛赞葬相第二章药物制剂的稳定性第二章药物制剂的稳定性,
