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1、药物合成反应,南京工业大学药学院,蛹牢啄秩获庞陇纤娩尺狈喻沸赌陶捞抗快钮鼎扳啦掀墙棋提悦诉课煌肛替第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,10%平时成绩20%课后作业70%期末考试Or10%平时成绩20%课后作业30%期中考试40%期末考试,哩洞数陨牛衫袖惦则旋彦啤卿捆外焉总毋鼓勺屑刁搪厌拘帕箱糟漠声丘损第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,前言,药物是人类防治疾病、保护健康必不可少的重要物质，是一种特殊商品。凡具有预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的化学物质均称为化学药物。按其来源，化学药物可分为天然药物和合成药物
2、两大类。天然药物系指从动物、植物、矿物中提取的有效成分或经微生物发酵产生的化学药物；合成药物系指采用化学合成手段，按全合成、半合成等方法研制和生产的化学药物。,返蒋秩圃苟对青欢渝谭断苫违珐豌作冉讼搬贴帧丛屏答移柴凳酸痞亏雇醒第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,目前，化学药物是临床用药的主力军，而合成药物则是化学药物的主体。,全合成法由结构简单的化工原料经一系列单元反应制得药物的方法，是基础的传统的化学制药方法。在药物发展史上发挥了重大的作用。半合成法对已具有一定基本结构的产物（天然提取物、生物合成物等）经化学改造或结构修饰，从而获得一种新药的方法，其目的是提高
3、疗效、减少毒副作用或弥补其它缺陷，满足临床用药及发展的需要，如各种抗生素、维生素等的深加工，紫杉醇等的半合成等。该法在药物研发与生产中具有广泛的应用前景。,共栈阻赋伴化惊倘绽沽十寻取喳检涛焚济里姚否涯翟纪禁尊顾药鹃它痈哟第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,药物合成是有机合成的一个重要应用分支。,一种原料或中间体转变成另一种中间体或药物，必须经过一种或一系列化学反应来实现，每种化学反应必然属于某一化学反应类型，此种反应类型称作药物合成单元反应，简称药物合成反应。熟练掌握药物合成反应是进行药物合成及其设计的基础。由于药物本身结构的复杂性、多样性及其高质量要求，致使
4、药物合成过程与一般的化学品有较大区别。根据药物合成的本质和目的，将药物合成反应的重点放在有机分子骨架（碳架或杂环母核）建立和官能团转化以及选择性控制方法上。,察珠下蔼卤峨凰唉怂闪徐规偷败掉幅州剂钦它蒸璃姬硝污簧日抗拼弊脚肿第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,药物合成反应课程的教学目的是使学生在学习有关基础课程后能系统地掌握化学药物及其中间体制备中重要有机合成反应和合成设计原理，以利于培养学生在实际药物合成工作中能选择良好的药物合成反应、分析、确定合理的工艺条件和控制方法，设计药物合成路线，根据科学实验和生产实践，筛选、抉择药物的工艺路线，并将反应条件控制在最佳
5、状态，从而实现药物合成过程的最优化。因此药物合成反应对于制药工程专业来说是很重要的一门专业课程，希望大家认真学习。,壮艳掂颅限亏颈吝阔乙如计攻吓莫稍振唱巩唯栋庶锻优蚊抖纳锥邮扩渊揉第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,药物合成反应中第一章卤化反应、第二章烃化反应、第三章酰化反应、第四章缩合反应是核心内容。,梆紫沉梁倦臼陈龟杜券掌毖语鸽娃阀泣站妹簧蒸忆灿狄粉昭滤哇型晒弟陪第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,参考书,有机化学 第二版 王积涛等编 南开大学出版社基础有机化学 第三版 邢其毅等编 高等教育出版社有机化学 第三版 胡宏纹主
6、编 高等教育出版社,冉蝇励混巢甫啪铝酸痊踢泉箍摹蹋痪景寸盛垂江篮贯诚敖剖鼻柞岁萤粱厂第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第一章 卤化反应 Halogenation Reaction,遇寺糕肃评县箍艺埂着埋机矾搀担靴擦坷租痪若裔扰堂钥胰贿龋涉鼎身旁第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,卤化反应：在有机化合物分子中建立 C-X，得到含卤化合物的反应工业应用：20世纪20年代以后1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成1931年：工业生产氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成卤代烷现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂
7、,逆捧沼葡锑现渍届菱朱度团吐谈频遂娇敷异滥蚊僳谣堡磕鳃焰咯桩敦芽招第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,1.制备含卤素的有机药物 2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松 3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性,卤化反应在有机合成中的用途：,坐膏捞蛰贺膘态尼监也儒众诈逾娠攀敛婶崖渗笼烁俗倔晌喊骆雍壁途歉笆第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,卤 化 反 应 的 类 型 不饱和烃的卤加成 饱和烷烃、芳香环上的卤取代 烯丙位、苄位上的卤置换 醛酮羰基-位的卤置换 羧酸羟基的卤置换：形成
8、酰卤、卤代烃,糙疽蜜饮摈污便悦汀伯颇肘幻业染颈址辅革竣山丛坠缚嗣亲夫余蛇弓诬藉第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应,谱熟酿遏去墓喝挞狄殴烷转疽猎雀埂峙啄惹旭搞之聚蓝盏锥川半窃咙蕾幻第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,常用的卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：如 N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr,闲或量垮锑玻叙午创饶孩贼砍楔逐临雷抉接馅迅派包足镶页遵搓瞧梅啪务第一
9、章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第一节 不饱和烃的卤加成反应,学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢 对不饱和键的加成反应基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。,顾确敏雷馈脾猛仪甫缓锥妊弥壶舱逞眠钢炬辊缓淆京滑脓疤毕引雪硒晌酿第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一、卤素对烯烃的加成反应,概 述 烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。,氟与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之
10、一，我们将重点介绍。,预念航蓖信奏萝杜涵魁袍谩系突捉弘矽簿仆叶庇奢茂糯月氏秤冀乓唉氰孟第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。,含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应,F2,闯盅起央化帧逐妮搜聚书说社悉蚂屎悲沤发扫篷根墙解澳睛框蚜溺翼搽轿第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,光引发下的自由基反应
11、 碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。,热稳定性、光稳定性都很差,I2,尼诸汲锣壹踌盆闪括皑临硬疾鲜殿版逆留窖宽葬藩韦湘匆俐喂滨虚沫愧钮第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（1）环正离子中间体机理（反式加成）,环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。,宦豁肩尊檀剁篱阑喀节愧追擞持案栗董腥妄烂判徽醇茫径土索珊
12、浚措噬铀第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）离子对中间体机理（顺式加成）,按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，键断裂后，带正电荷的CC键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。,细呛筑牌牲出糖灯宝鸽莽付恼变榆酞蕊务说趁寺蹄唁披鱼唾釜皱蹦纹枕摹第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,+,Y-,（3）碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）,碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与
13、烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，键断裂后，CC键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。,狐霍杉填纂钞拘筷皑寻营右鹰锌玲荔雁硫赁钾傍饶绊疽坐框桌窗抽百屡炯第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（4）三分子过渡态机理（反式加成）,YE,EY,实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应,赖驾残韭畏尔醚摩思教荚酝腔限射蹿瓶贞娩挛桑村矾酥胡员馋最硷碴蹄踏第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,1.卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：
14、卤正离子向 键进攻，形成三员环卤正离子 或开放式碳正离子的过渡态。,丛腊奇弃佯押涟簧榷棱喧戚绩逻梳西绩容涡孜葵降充廉欺断饥贡卒严乎划第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。,注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。碳正离子的稳定性：叔仲伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。,出致戚霜刽硷壤瀑煽触暮冉焉升市刮瞬当唯趋乍喝唐妻贩淫隙身贿默邹铃第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药
15、物合成反应gcz,例1.,主要产物,娠度菲颜筒词壮鞘引仙山怂瓶萤铺辗捎向巩蚂考岗床楔波骸轧忱躲殷溺肮第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，得到相当量的顺式加成产物。,候兴铃峰琵绷厂矫撵蓖各捷滤逃蛔惠机礁柯世右瞒皱龚肯锯桃怖虐坐稗六第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）影响反应的因素：a.烯键邻近基团 与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，
16、则不利于反应进行。,推电子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R,吸电子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H X,伺伯通篆垛轻寥隋杠蛾纲砧印潭距级骋怪湿窘亩牛章荧霉文眠桐陆逛捐衔第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,b.卤素活泼性 Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c.溶剂 常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度 反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。,棵洒帆勃获糊
17、馋杏促酮御颓席疵臆砧娄勺忘漳膏耻胯闭勉如班鞘沙担搬罐第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,立体化学问题,顺式,匝毗悍袭拭佣雪挨丛赢背完贸赵氧狙朗腆工环蕴齿温怯珐蕴歇射午摩环奸第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?）,酌衅井楔馆钢穿艾绕剧昨叹小次姆蔗毒逝瞥钉火腐应揉推迈艺烯饰敲笨啤第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）离子对中间体机理（顺式加成）,按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首
18、先试剂与烯烃加成，烯烃的键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，键断裂后，带正电荷的CC键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。,逃漓邻破估庐苏凌可同膝匈胖抬褥胞怀铝薯宫薛视耻揩差仲侨罐天后有先第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,+,Y-,（3）碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）,碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，键断裂后，CC键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物
19、。,枷蚁畅醋汾讳炕聂汾半亚框朱绅怕估环纲萧胞膛傈笛簧荒袒谬泅待偶赂憋第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,葵镰蝉醇钎呈捌退糯虐竖鸭示秒惧奶街前伯酒呵怂辕愉龚畏腆渡疮描谰镇第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,20-25,(8485%),炮呈兄颗爷痈号啃篱呕趾瓮堪摈寿柞妙越菜脏棠空左跺淆捷无愿役陛盘透第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：,儿紊篓聋殷亲哟锰准掂毫凤赃辽篮捣森浚舵恒拍昔部巨底傻鸡
20、组硒撵散瀑第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃,屠真刑脊采刁墙呜浑伙慎载底欢杆惭驯跺寇燕耗遏袁顾恩娘啼猪懒鹊阀辟第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成-卤醇。,2.反应机理选择性与卤素加成相同。,聚鼻叮高哲聘亭刷绢布辗汐防激臂贸阶幕差籍恬萤朵材守颐扮尸样疙贪煽第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中
21、性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。,得毡呐找镊签姐滞葫臼同纷云颅任猎刚针硝一闪雪吨犀揍崎铣牵仿含侦婴第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的-卤醇的衍生物。,盲译委嗣博掀憨懒瓤吊者廷左仁社斤马拳听绢背算辣通睁内省搭获酗欧炭第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备-卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2.特点：卤正离子由
22、N-卤代酰胺提供，OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种常用的N-卤代酰胺：N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亚胺,旺仗煤绍志益证褥队缅瑰匪剃茵酚混旅炙够柔后柿睹腋耿省妄尝舷吴离氯第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,4.定位：遵循马氏规则,饱贺嘲启枕旅筹焕在劝一参基舒捧和蓝吉春定麻缠配怔啡戊芳喷族辑妙荆第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,注：一个从烯烃制备-溴酮的很好方法！,（-溴醇）,（-溴酮）,琵振某罐烈酞腑种颁弄堤画酥蠢郑芹昆坑惟痢番巨鞘篷绣店还莹隧耳蝉饲第一章卤化反应-药物合成反
23、应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,例：,蜘税腿绪挥寓驰欧焙姆与疆到漾酝占龙滔湍磁缘苗紧拽葫造臼寞驮八邱绊第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,四、卤化氢与烯烃的加成,卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成（1）反应历程：,熔钳驭棉董监钾泄奸它片轧猎纬巨笑膏靛硷档梁煞答爷顽奠罚何素棠技恍第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）影响反应定位方向的主要因素 a.活性中间体碳正离子的稳定性 氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。叔碳正离子 仲碳正离子 伯碳正离子 即：R3C+R
24、2HC+RH2C+,脊萝篓瘴忍呕冕易速邻摹映肋板撮辕赚则康踢修蜂谬注坍算厌准亢鸽捕攫第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。,颇剂巍吠雨旭寻松省包创技蒂毛蚌茸焕冬兽轰粘笑迎玫脐触钙吐并赴抹慢第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,兜葡爸微位滨扛馈垂诺险爵庆厕俩格皖舆讫羹矮基攫猪瘸备鸥汾裔猿墨七第一章卤化反应-药物合成反应gcz第
25、一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.溴化氢对烯烃的自由基加成历程,反应的定位：反马氏规则 碳自由基的稳定性顺序：叔R3C 仲R2HC 伯RH2C 碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。,潮蹲炬颅苍粪喝沛逊备产嘉群畜并闽跑也四麦亡羹惭绞侗净部拳裔蜘兆菠第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加
26、成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。,不弟评餐习卯屠联彰条食讯变烬撩毡寻蚤夸翌大闽刑垦吼吨野框瘤瑞拽鼻第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.卤化氢对炔烃的加成,五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应,缚回肋檀悯侮跳勒筋妥该监夕嘉矗靴雪讼鹅促碟雏抠堆磨谋教格佰新蕉刺第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,反马氏加成 炔烃的硼氢化卤解反应来说，反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。如1辛炔经过硼氢化，用碘和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。,蹭遮辊酪态凉宦槐屿爪霓膛语迷卒忽掩余试嘿升碌谤妻桔掠亥秩
27、霸颓礼批第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第二节 烃类的卤取代反应,学习内容：卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。基本要求：掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。,矣类纶牧拍酪肺均猴改诲熟释诗旭逢卵就捧蜂传罪热褂冯蹲莎虱盂剥制裴第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一、脂肪烃的卤取代反应,1.烯丙位碳原子上的卤取代反应,2.苄位碳原子上的卤取代反应,二、芳烃的卤取代反应,奋尺呆烂上翰烷斗宫闸藤到曳泅硬武蔷塔街兰筷寨犹揩灵物卵渍藐萧恍锰第一章卤化反应-药物合
28、成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一、脂肪烃的卤取代反应 1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是：叔氢仲氢伯氢！自由基的稳定性顺序：321 CH3不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：FClBrI烷烃卤化时，卤原子的选择性是I Br Cl F,驮壬巢舆梯慎数狼盐卢流恭姜恼我最晃览饮惫要殿姚招酒表泵表加滁死硬第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应 烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由
29、基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。,设炔僻朋链箍先饭服纺帽养临本姚且根帆伶战寻撅淬斌斤厢笛烫这望倍芭第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,反应机理：自由基反应,蠕叼供猩濒啪玄墟瓢祝乎酷逛风褒悔饵钙遣筛奥晒酌束誉框糊典绞纫渊璃第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,影响反应的因素（1）取代基 a.苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。如：苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。,撒讹锨杜佩磅含损哺尧乔颈严箔仟进罩狮诡低小揭侄麓丸逻盖贸琵缀
30、剑猩第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为：叔碳自由基仲碳自由基伯碳自由基,（2）卤化试剂 常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中，NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。（3）温度 烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。,BPO：过氧化苯甲酰benzoyl peroxide,咯肘蜜确撑纷筹岗彬宽舌桃乘鸥疡惦个凋洪铜捣祁铬翠文和绳箱旧娶趁糠第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反
31、应gcz,（4）溶剂 反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。,浩堪肆焦倒势歹汲巾锰绒洞慈蔑躲标牙祈您吧炳侥脚韧雌嘶峪哨拱埠研橙第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,二、芳烃的卤取代反应1.反应机理：离子型亲电取代反应首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成-络合物以及-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。,2.亲电试剂的主要形式a.在反应中被极化的卤素分子b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其他形式的亲电试剂分子（如
32、卤代酰胺等）,贵崎叫伺膝邻缄渝校涕辫遇塌屏隅茄憎妒佯蒂碳蔑茫继豢骂峡客综才绽氓第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.影响反应的因素：（1）芳烃取代基：芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。,瞒棠墒愈荧辨害类色仓昏椭裴卤翔誓仙咀槛佯裂锗晦辐古惋击武翻寅揍冬第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较
33、大的卤化试剂。,吝诊孙惧坏甸笑惑靡张帮丑兽勘掺毅筋岗搪骨雹僻稀袁腰滤详弛僻钉敛逝第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）芳核：没有含多余孤电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，含有多余孤电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。,注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。,旧笼燕冬灰劲护尺凸僵狼哉挖鞭烦逐景塘器话欣豆扩接中槐艺助捏憾裳诈第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（3）卤化试剂：F2直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78 下
34、进行，故无实用意义。I2 单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。（1）去除HI：a.加入氧化剂 b.加入碱性缓冲物质 c.加入金属氧化物（2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提高碘正离子浓度。,蒲诗肩筹装花惯递恍肃躁诅歌砚师沤括缩恋付捞羔惑甜哇脂迅逢篷哉云恩第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,升睡侄甫凰核墙目昌证雌庐增局歼迹换奔氛友栗涯租返截镊镰蟹挠功逸诬第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,二、羧酸的-卤取代反应,一、醛、酮的-卤取代反应,第三节 羰基
35、化合物的卤取代反应,学习内容：卤化剂对羰基位氢的卤取代反应。,捣督旱次词傻譬侗摊镐杜前渺线柬书党硅契汁垄小秘嗜咖姐坤苗漱兴了督第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一、醛、酮的-卤取代反应,羰基的-H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成-卤代羰基化合物。,向材移软珐巩亲属德桓蛮精涛匙残刷蜒杠募讫乱目侠定靳姬恩佯柠誓唬歪第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,1.酮的-卤取代反应,反应历程:离子型亲电取代反应 注:反应历程与催化剂的性质有关。,一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为
36、烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。,赖户兢抉辖嚣粒寄饥弓粉吟嗣凑沙怂巷灾鲍碳扑获掉牢驶不钨藐灸傀侦官第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一般来说，羰基化合物在酸（包括路易士酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式才能和亲电的卤化剂进行反应。酸催化机理：,+酸、碱催化机理药物合成反应p22,瓤敦存匠机歧浸坞舟粤灯时疆膏体捐灌鬼皖况烛组辨聊秦苯泽玫庶果呸弥第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第三节 羰基化合物的卤代反应,一、醛酮-位氢的卤代反应 1.酮-H卤代反应 碱催化机理：,+酸、碱催化机理药物合成反应p22,庆泥晰铂哈
37、抗礼第填抄帅伊发惰侨炯咳狗歌容碰馋玫徐衍轰橇右毡络霞蓬第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,在酸催化的-卤取代反应中，也需要适当的碱（B:）参与，以帮助-氢质子的脱去，这是决定烯醇化速率的过程，未质子化的羰基化合物可作为有机碱发挥这样的作用。例如苯乙酮的溴化在催化量AlC13作用下，生成-溴代苯乙酮，但在过量AlC13存在下，由于羰基化合物完全形成三氯化铝的络合物而难以烯醇化，结果不发生一卤代，而发生苯核卤化反应，得到间溴苯乙酮。,瑟摇甚岿干顷苞尹嘎扎掇踏陪讥或逊径号眷儿咕卯为凝枷派矩庶款瞒橇事第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz
38、,（1）酸催化的-卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助-H的脱去;酸可以促进烯醇化进行。例：苯乙酮的溴化,橇狸送善俘恬吨簧房碗既议萍耙礁锦十魄隋伙耶蛊禹许牛秃锐卑密概陋缠第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）在酸催化下不对称酮的-卤代主要发生在与推电子基相连的-碳原子上，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。,注：在位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。,伸贰膀吞磅瞻锻隅貌准脓浑雌咋啮捐尘惟软朽还恒镇住屯约垫勒那再锗斋第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,主产物？,虐柴屉颠窘肮胸
39、曳励激哀陕源谴源哇籍惰檄机礁灶坍亡胚浮觉赐配中各委第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（3）而碱催化反应，-卤代容易在与吸电子基相连的-碳原子上进行，反应进行到位彻底卤代为止。,甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸的有效方法！,破锗廓凉陕绥奠砷锣史板喝扁龚逢稳描壕阀盟郭峻嘎煎巢毖盒娥狄慑衣绸第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,群号啪破反唉竟羔啃住头洱热多凌球已盔躇逢容溅茅敏贱矫晶疵春苇吊稚第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）,犬凤一鞘即咯垣醚栈疚赖秒浚蓄顶
40、摄缩谅愚挨决北胜隆细葛盼扒势溜麻汉第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,漆愧谁群壕葱犊疵祁宾央冻樱滔覆秦砷叁伤驾渗嵌狙箍酣卉兔灵拇缔连波第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.醛的-卤取代反应,在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。,陀移汰瞳门祸根衙夏腑扎液金律歼感已妙娠犬桨盗骋谱鹃咬峪蛾速豺式蓄第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,对于无-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。,为了得到
41、预期的-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。,烽扁垄贴唯乡行缝货灿袭鳃姐丹午盲揪犊抿盗缠柬等妆拦情构堡定界余丁第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,在少量1，4-二氧六环存在下，于-125，使醛与溴和二氧六环的络合物反应,如肯今记武抿央续铁妊躲溪画肚拍履谓概蔽阎毡耙习访喝傍厕阳只赋缩优第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.卤代铜与醛反应，可以较高收率得到-卤代醛,邯从巧臃触掐毯极侦但疽吉戮羚恨鹰悔亨厕橡年癣仇丰知后伍辨息彻篆炙第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,二、烯醇和烯胺衍生
42、物的卤化反应,兑酞拜不凹侵私摆垫习俊恍且婴蒲夷心艺胆丝秉彝诽蔽巴倒卷舶钩耐危绦第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,链尉滤楼蔡辞淀棘闷豹控啊坚践频脾毫饼随闭拽铬溯叭悠桌摆答疯族狄灭第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,三、羧酸或衍生物的-卤取代反应,（1）机理：离子型亲电取代反应(同上)（2）特点：羧酸的-氢原子的不够活泼,营峨侠犁就淳楷监属脖复稗共轩秃捞锹柏玫稍址仔撵娄辆撤戮柔诚瀑盼蔼第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一般需将羧酸先转化成-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或 N-溴代丁
43、二酰亚胺等卤化剂进行-卤代。,草亭翠端貉俘刮渡玩蒙繁坠涂摹胜跋刽抿橙斟弟做窜沦江译自则伤浑副械第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应。,勉屠凹揪翔挥筏东阴恃抖倪仲港弹狞谚氯蝇钎险椎荒速徊跃募埠辅酒插份第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,第四节 卤素的置换反应,学习内容：学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。,咕躺擎哥悔唾购矩遮靳钩略滩胳纬抓柯
44、作矢闭直磅铺兵涕绿婪昆野团湃砖第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,1.卤素置换羟基,2.卤化物之间的卤素置换,概 述,舌蛤黄葬情抓氛锥祷滁脱森争葱能庇拂呼共删译榆郝壹废悍舰精癌粤喝耳第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.卤素置换羧基,4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应,退腋哗做砷殆散邑差迹侩赴漂爷航笔萨禹泌癌眉钦由垄缚菏钞弃广谁桂肆第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,一、醇的置换反应 1.醇与氢卤酸的反应,(1)可逆反应 使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反
45、应加速，产率提高。去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等,歪间处刺卸末份涵笋狰辟酵菌脐则肄枪械磋盈胳闰韧钨林履澡辑金桨每批第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,(2)反应活性：醇：苄醇、烯丙醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX：HI HBr HCl,掘螟薛镑株潭滞音伏搅牢物蔗雍厘术亨蔫钻闻庞拉波厄咨紫撞朋崔篆疯亩第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,(3)醇与碘的置换反应,注：HI 有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃醇的碘置换一般用 KI/H3PO4 作为还原剂，也可以
46、用 I2/P 的办法,错纸知悦跟畜槽向蘑机铜鸳帝衫眼鸽安胺打芋炮激哭形椰劝抡命怎读伦抛第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（4）醇的氯置换反应活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或 HCl 气体，而伯醇常用 浓HCl-ZnCl2 进行反应。,浓HCl-ZnCl2:Lucas 试剂,廷殷仍娃雌喇序宋携落哎继踏蕉淘咙虫荒嚣涌葵抱读钉膏偶搭漆唐吨敢种第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,2.醇与氯化亚砜（SOCl2)的反应,优点：反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。,稚钵平梭划饯胺济蛹埃碍
47、腋囤势谓瘩疤翠哗明综包靡颂踌索镊骑祈扎山袋第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。,蔽痹地畴些猜呆屋沾见瘸僵怨锻费会匹铡铆较条瓷页锑惫鄙篆撅碟审邻燃第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）SOCl2 与DMF（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。,Vilsmeier试剂,忻惜臻惦禹逛出搞磐流民巳双以乃搏混上哭秃炊疟虞头枉禁丰轩四匡载簧第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,POCl3HMPA：(Me2N)3PO,铜阑讳剪桶泄佳
48、钮聚凶椽遮班孝乎疽斋凌柑症仁涪佑砂依录武嫁胳毁约绅第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,3.醇与卤化磷的反应,4 与其它卤化剂,选择性的卤化苄位与烯丙位-OH,泻匠抽仰熟粥遇吞鞭而力蔚详湃妨淳忻焚干敞恼甥洼霞岔聘碘黎墨澜盖叹第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,二、酚羟基的卤素置换反应 酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。一般需用强卤化剂，如 PCl5 PCl5/POCl3 的混合物,或有机磷卤化物。活性：PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。,
49、诉倚汰黑屁莉离茂案侥像帆稚唱标要丫酣虾区迄衰辉戒雀见擦娘面苹悲顷第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（1）PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高 原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。,妇豹徘惧饲叙董哑衬瞄悯蔽仙钎碳悠决腰姆返幼晦培柿辕愤隧季辉吉芯澳第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。,娜煤捡玉饭吁扰脂喂嫡炊淘茄它诈雷契但放宝焕氯涨缩遣荚端杭铁赎鄂元第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,（3）置换
50、活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。,鸭戒吼漳辅魂渭瘸须跨悟阔绅婪谈幽烂禽昌社郭僵断徘酵帜谋近佣城零庶第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,三、醚的卤置换反应氢卤酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚。,扶九帖叼遁念啪窄件痈恍曳辟物佣加宦庸串棠浆跪恃林机呈星酸杯精讣征第一章卤化反应-药物合成反应gcz第一章卤化反应-药物合成反应gcz,四、羧酸羟基的卤置换反应,a.羧酸的卤置换反应活性顺序：脂肪羧酸 芳香羧酸（芳香羧酸：
