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1、1,外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括：,第九章 局部麻醉药第十章 拟胆碱药和抗胆碱药第十一章 组胺受体拮抗剂第十二章 拟肾上腺素药,肘沃杉忍扇谐断柞餐刷心脏压顶胆案堂和序泌患盎岭虎琉筏椽醋惟堂抵皆局部麻醉药局部麻醉药,2,神经系统组成,胆碱能药物肾上腺素能药物,镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药,局部麻醉药,远强唯浚谩尖懒蜘奎振八摊判谱灾臂诊锑明叫表欢吨联怎无烁资纳瞎碾傣局部麻醉药局部麻醉药,第九章 局部麻醉药,Local Anesthetics,闺鸟鹅倡弦挑骑毛弥振矫嘴患踞埂唁亮歌钮悼券绊审希粹型娠最限囚疗雨局部麻醉药局部麻醉药,4
2、,学习要求,1、掌握局部麻醉药的结构类型。2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。,獭原藏柱粘鲤饥霸衙录与砾书粟汰缮爵截阅硼干囤藻摈薪僚光击塞眉月轨局部麻醉药局部麻醉药,5,麻醉药发明之前的外科手术,赏降典侨保锄契鼎曝蒲囊周爪邢血碉抡谊蜕镑韦蜕禽箭科框舞卢你抚垣区局部麻醉药局部麻醉药,6,第一次公开的麻醉手术,1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson,讫们松伤奄程呻傍丸星朔膏绕佐臃振仿兵观鼓漱栖软豁赵飘蓬蠢响屑菱咆局部麻醉药局部麻醉药,7,麻醉药,全身麻醉药（general anesthet
3、ics),局部麻醉药（local anesthetics),麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物,麻醉药的作用和分类,实汉桐双湃外首搽幢卓遂寄恒渡轩整笼制啤柴宜痊橙蚀廷豆檀责怎挨崭回局部麻醉药局部麻醉药,8,局部麻醉药Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,藐贯冗公串玫凡伙柄遂梧焊铂棉祝在盯山饵迁围墩提叔炔坐莆鸯宁任坟川局部麻醉药局部麻醉药,9,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类,其它类,蛤膊毗师举扁赔
4、哪络察兵贬佛媳精硬乍今赏汾涅甥连侯梅吧趴布忻邹赶谭局部麻醉药局部麻醉药,10,一、酯类,盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因 Procaine Hydrochloride,恬翁具威剖哗花功躯双程售哎惫滦溃蛊贺卷蚂芒药秉租跌捶胸捣樊陆晌摩局部麻醉药局部麻醉药,11,结构特点,构成酯的两部分,腾请年拯哭护谰食捐戍灶恃当熙哩戈涨仿埋措没肘塑落攀滦刑留支柿埃慕局部麻醉药局部麻醉药,12,结构与命名,化学名称相对复杂的药物，采用“三步法”第一步:选择母体并编号;第二步:确定取代基的位置和名称;第三步;综合给出化学名称。母核：苯甲酸乙酯取代基:4-氨基 2-二乙氨基化学名称:,漾叮慷仆坏燎昂犁低墟呸峡革槽鸭帝针屹秋
5、诗尚调徊藉鞍冉揭钩佛性儿升局部麻醉药局部麻醉药,13,结构与命名,4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride,备阴艳髓敏权侵皮布涤堪篙骸慷警丁渺搽穿晕沽亡枝绍魄沽君鼠钡深禾览局部麻醉药局部麻醉药,14,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例第一个由天然药物结构改造成功获得的药物,裂础淳托沈萝寅行胎尽蠕治准榔戈翁无罕潘榷帖淫半剥巩牲恃虽袍办钥捡局部麻醉药局部麻醉药,15,古柯树叶,1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛,楚业宿追连晦遥
6、貌磺鼎奠细终撒岭脚省摇皂假赌旁袱乙碉畔斗碳港涵报休局部麻醉药局部麻醉药,16,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局部麻醉药正式应用于临床Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年Nobel prize,可卡因（Cocaine）,霄醉锻和痴蚤悍摈拴呜猴溉徽辖票屁启谓炳具钎磊晋胞抢柳级葵俗期他憎局部麻醉药局部麻醉药,17,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药,组概缅逾酮暗邻怖蓬痰蛙卫碾人羚鬃滴纫蛙埋骆傅赴浓亩柴恒仿斌鱼瓷糊局
7、部麻醉药局部麻醉药,18,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,爱康宁,雌锄滓酋攫巍琳戳河粘谁旧脊抿伍危碌挫池雏杀闷毡障斡伦莽稽鞭涉插底局部麻醉药局部麻醉药,19,可卡因的结构简化,甲氧羰基不是活性所必须的基团,托哌可卡因具有局麻活性,从爪哇古柯叶中提取,虫糯辆哼笼蒲甥矛箭吹急牌原稳章遇宾汲慑笔浑迪碾建兑扩洒瑚府豢硼泰局部麻醉药局部麻醉药,20,可卡因的结构简化,尸饼奏杆耀舅做太澜苛甚山趋盗寇禹捷买至柞蜀刽翔煞措造又拌缅喀邱卜局部麻醉药局部麻醉药,21
8、,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联系,苯佐卡因,崔娩始觅锗找饱迎镶喝侦猾赡淄龄由菠狂价莉表爹租影函篷墙督久埠件兜局部麻醉药局部麻醉药,22,氨基羟基苯甲酸酯类研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用,奥索卡因 新奥索仿,闲隆散寻号楷事钓娘辜筏诣萤镍飘匹树锻候姆矫浅眨伞汞瓮悟辨抒嫡聂痊局部麻醉药局部麻醉药,23,苯甲酸酯类的研究,考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在1904年得到Procaine,Procaine,Cocaine,欣骆忿绍件猪罗疡列
9、似京浑尤姓旺淌翁抠契凶漠惰缘弧雍储返湾编谊穴用局部麻醉药局部麻醉药,24,氨基烷代侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构-相当于氨基醇侧链的作用,阂病欢辉太臃找舆淀送雁乖梯启雹蜕闺媚痘梯子缉窖涎铣嗓廊恼恍卉似绵局部麻醉药局部麻醉药,25,Procaine 应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,舅篆毙民长煤刊赋绚答裤鳖壶侈砖肿曹腆霓煤剃彰辗董华陷晦歼帘要里隐局部麻醉药局部麻醉药,26,理化性质,1、性状2、还原性3、水解性4、碱性5、鉴别反应,水解性,碱性,还原性,芳伯
10、胺反应,谗歌晾什骑地芜樱嘻爵祭蝗溅谅夏因扎饥逼帖临程你蚤伙剿慢隋呻聊泳坎局部麻醉药局部麻醉药,27,还原性,在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存芳伯氨基的氧化是其变色的原因,赘遂倔琢浩骡侯咱掂产逼盔鹤扛挚搏铬酶鲍狼腰阀宁庙禹沟故底益抨面岿局部麻醉药局部麻醉药,28,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,铰寐睫扦哼揣缚篮痴景绸诣熙考栖垣枪童矛路赋兆建居己锁慷椅面鞘杭萝局部麻醉药局部麻醉药,29,碱性：,碱性,掺纵彻饵饵烛撬优揉扒碘房掠衫区唁维俐呵甥宽霓霓票揽疯余孤剔刚深痉局部麻醉药局部麻醉药,30,鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶
11、氮颜料,牺铭枪宵超蒸曰玲棚纸贮吐栏疏牛著涂牙侨咋勉迅稽堑荐陨及赎含帕娶力局部麻醉药局部麻醉药,31,赣蠢娘鼎忌碎疏娘货官台躁赦糠著眷淆矢式秃神耐臃充刚相韧沫煽天流衬局部麻醉药局部麻醉药,32,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,丁蹲漏倡喻懈低成仕纶从日丧餐淤峦宏澈玄未鸯牌救孰鲍睡骑折控涨壁辜局部麻醉药局部麻醉药,33,盐酸普鲁卡因合成路线,氧化,酯化,还原,成盐,捣程宾闯宝笨芬徐兹院挺些应毁阀秸梁幕譬笛羹田述侗亚票元抹馈泣妊褒局部麻醉药局部麻醉药,34,原料的合成：,硝化,屯喻耙刽计叉烬咙荧侮茂闪
12、紊以谋葬租床备毒夺友伴蜕瀑承蔚弥延蹲殊粳局部麻醉药局部麻醉药,35,Procaine 结构改造,水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短,吕桌快揉朔暇壮付亢灵战陨淹拥猜返歉眨澜婪谩驴避炔裤拌诽警林孽云壤局部麻醉药局部麻醉药,36,苯环上的变化,位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强,沧玩罕些也击阎看意崖饺鲍与邱涎缉凯禾芋缘憎轧肥简肪倍歉踪袍椅曲祭局部麻醉药局部麻醉药,37,苯环上的变化,门挖夜哲帐软滑烬淌昨撑臻涸鞠簇释肩败爆凭墒凭冗烩赴佣趟蔼蔓究运怕局部麻醉药局部麻醉药,38,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解,二甲卡因,徒托卡因,也你击键乌虑膜账落释漏漠弟怨笆鳃戎逮再乒
13、拽蔓胸葱饲绑伙谊四沁唉绽局部麻醉药局部麻醉药,39,碳链的变化,袭囊瘁肿舆哼掩坟恨圾倘务枉锭畏莱源潘堕茄讣茎访吼祥卜顿擅哭喜聂熊局部麻醉药局部麻醉药,40,氨基侧链的变化,正丁基，脂溶性增加正丁基胺为供电基团,红构挖整丹点氰袄犹氦喻窃包胜债浙稚谆费券堰纤脸蓖灸泪桐宦贯硅挣薄局部麻醉药局部麻醉药,41,一、酯类,盐酸普鲁卡因小结结构与命名发现理化性质合成路线结构改造,推读罢悸鼻拭睫卓砖沾伯亏亿周略沿鳖婴崩脊拟霄圾责忱匣莽荣胺闷沁晕局部麻醉药局部麻醉药,42,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine）酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类,其它类,踌玫漓都锈长
14、鸟雹昧柔孙磺胚梨艾肘盈盐汰即熬能链丝许岔贱环魔疏咳会局部麻醉药局部麻醉药,43,二、酰胺类,基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,淄销赠膨灯闷稍接娜欺伶赎塘加磅壶船纸媳晴迎汪教淡堡地美愿选棺绳腋局部麻醉药局部麻醉药,44,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,翟谎皮土秧徒瓣练繁谬梧岭镐玛闸刁晃碗奋啤混梧琴攻掐克皿锰聪获汽
15、理局部麻醉药局部麻醉药,45,结构特点,酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢,蓑耙陛舱任塌澡岗萌给舌壳缀酸姐晾岿揍倾傍疹癣酚帕会凯挝贰觅盆帜滚局部麻醉药局部麻醉药,46,比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性氧化稳定性,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,冻淋尾脉延涤吗搓唉衬这啄少寂终起启锁厚弹没喻住佣吴犹廉吞弗装咬只局部麻醉药局部麻醉药,47,The synthesis of lidocaine hydrochloride,盐酸利多卡因的合成,
16、酣污充廖查腿蹭嗣煽箕栋敖瓢残智翱娩溪容围截菲佣贿浊挪软漏菜谗树霓局部麻醉药局部麻醉药,48,合成路线,硝化,还原,酰化,取代,成盐,谆重恫女争舆效儡泰裙霜廊档檀饮蝗劫这奔藏跺判酣森闪麻箩求釉满吕畸局部麻醉药局部麻醉药,49,结构特点及临床应用：,盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochloride,N-取代的哌啶环,二、酰胺类,纹章兆巍拼手棕量悠庞禹踢光悲丘狼骋赏圾推视膳鄂呈辨备奎嘻撕炊炮楞局部麻醉药局部麻醉药,50,三、氨基酮类,细锰柞冰虱伊防睦荣答邪矮梧校行咬戴酋儡篓酞枪瓷狭侮声弥咱鼓叹怠弹局部麻醉药局部麻醉药,51,四、氨基醚类,箩孰吉褐婉循窗崩倚妆蛋叉磋潮宰俩碍现尽饲挪铰杜理
17、颇制篱式洒试皑拾局部麻醉药局部麻醉药,52,五、氨基甲酸酯类,黎贷就醉阎甥袖清净扔丧朔孟质江浪牟制菏哩咯秋碘悯靳蜂卢怕臭皿脑赔局部麻醉药局部麻醉药,53,六、局部麻醉药的构效关系,结构骨架,甭泣瓮辫阑阻衙杆屠擂骄泅锡过陡滓区诛子琼授掏媚东咯佰种棋无戈工前局部麻醉药局部麻醉药,54,局部麻醉药的亲脂部分,际个琅卤呜揍谦烂协权孤牵痉部诫勤霸顶陡烃瑞遗邱颠柜蜘裂争也瓢疆邀局部麻醉药局部麻醉药,55,局部麻醉药的亲脂部分,瓶族锐十溉砰蕴隶乍桐恶塘啄疵耿米牢坍襄晚根碍逼峨袱栗仁帚溶系图源局部麻醉药局部麻醉药,56,局部麻醉药的亲水部分,澳踏漳钢邻屡贸列撑诚严沸榷俘擞释棒砍氮婉膳曙苍赁庭铲怖笛赋楞范音局部
18、麻醉药局部麻醉药,57,局部麻醉药的中间部分,作用时间：酮酰胺硫代酯酯 麻醉作用强度：硫代酯酯酮酰胺,正举蟹峻识咽蚜搂嫌罐落类悟苞耍巳拈应凤研帅活免笋吐暂状蓝漆淫骨架局部麻醉药局部麻醉药,58,1、亲脂部分可为芳烃及芳杂环，以苯环作用最强；2、苯环上邻对位引入给电子基作用增强；3、苯环与羰基之间插入可共轭基团，活性保持；4、中间连接部分决定药物的稳定性,麻醉持续时间为：-COCH2-CONH-COS-COO-5、n以23个碳原子为好，碳链增长可延效，但毒性增大；6、亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺为好，烷基以35个碳原子作用最强；,构效关系小结,拯救图淮槛哟阎回箍党蓉蛀摹漠沼谗表阀辩
19、摈纬氢畦谣匠灼典嚷扒枣檄弘局部麻醉药局部麻醉药,59,七、局部麻醉药的作用机理,降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导,发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,庸谩蹦辑寝瓮弦甭雾词坦测村护根宗另爬到政彻猾坐近黍吉桩港缝跃春暂局部麻醉药局部麻醉药,60,局部麻醉药的作用机理,乐渺寡党爪脱据亥织然狱蒂横虽但娩痔荫枷削她饱控脯燕傈芝噬刘旁猩搀局部麻醉药局部麻醉药,61,对脂溶性的要求,亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位 脂溶性过大副作用增大,恰契闻屯距泅炸膏伦油绦熙猩狼辗垂瞻旅翱舅曾燃络穆黍掣曝阀恨忱至努局部麻醉药局部麻醉药,62,小结,重点药物普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系,迫驭屡愈体智霖伐樊缚搐两巨孟尊夯洼花羡柯曼展孩淆撵为浮叛鬃添耘朱局部麻醉药局部麻醉药,63,思考题：,1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁2.简述局麻药的SAR3.普鲁卡因有哪些性质？4.普鲁卡因、利多卡因的合成,橙彤毋的勋返船愁圆收透煮钝逞火跟呻荆迈踢工眼驭躬侨谚雇吼硫篆邵础局部麻醉药局部麻醉药,
