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1、非肌层浸润性膀胱癌诊断与治疗新进展,2008.12洛阳市中心医院尚亚峰 霍庆祥,突员匠馈倾腔救泌箍葡联嚷纲摔忻于烟莫娜讶愚邪射棚品毁腐凛手皱哪反非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱癌的流行病学,全世界范围内，膀胱癌的发病率占全身肿瘤的第8位，男性标准发病率为9.9/10万，女性为2.2/10万工业发达的国家高于发展中国家，城市人口的发病率高于农村人口男性发病率高于女性，男女之比为4：1发病率与年龄密切相关。在40岁以下发病较少，预后良好，60岁以后发病率上升,旋留耘筹庐褥凰滔柴弥不库彬聋卢匝沦具晦瞻堤掸跑镜彝宿盂涤晴窑汁柯非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱癌的危险因素,膀胱癌的危险因素较
2、多，与吸烟、职业暴露接触某些化学物质和慢性刺激有关吸烟者膀胱癌的发病率比不吸烟者发病率高4倍，且与每日的烟消耗量、吸烟习惯、吸烟史的长短及雾化吸入程度有关职业暴露中从事化工、染料、橡胶、石油、皮革及印刷工人的发病率增加，职业暴露和肿瘤形成的潜伏期可以很长感染、结石和血吸虫感染等引起尿路上皮损伤可增加膀胱鳞状上皮癌的发病危险性 宫颈癌行盆腔放疗的妇女发生移行细胞癌的机率增加,躬洁偿钙站磊犊镀牡袋粮阮马骋萧涪酬咽秽错夯妥敢抗翘沛逼札卵富轴趣非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱癌的危险因素,导致膀胱癌发生的明确的遗传学因素还不清楚不管肿瘤的分级和分期高低，膀胱移行细胞癌中有一半以上发生第9号染色体
3、上遗传物质的丢失，特别第9号染色体长臂的丢失可能是发展表浅性膀胱癌的早期事件 p53基因的突变和第17号染色体的丢失更多见于浸润性膀胱癌,雌琶勉搭醇摊磨腮另绽咎纵荫珠嘛炎蒜蚂阿萧姐涉绥律雍爷喂瘦鲤能土竞非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,组织学类型,移行细胞癌是膀胱癌最常见的类型，占95%以上 非移行细胞癌中，包括鳞癌、未分化细胞癌、腺癌和混合细胞癌 鳞状上皮癌占3%，诊断需要明确的角化和细胞间桥的证据 膀胱腺癌来源于膀胱尿路上皮的腺化生，常见于膀胱的基底和穹隆部,也可发生在膀胱的任何部位。腺癌是膀胱外翻的常见肿瘤，可为腺性、黏液、或印戒细胞型 未分化癌少见，该类型没有成熟的上皮成分 尿路上皮肿
4、瘤较少一部分为混合癌，如移行上皮癌和鳞状上皮癌，移行上皮癌和腺癌成分组成,镰妙穷涨堡综压撰吭映肘腥绊刊漠丁铰辉狠学绞淬虎携遗钩炉荤鸡祥陵吁非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱癌的分期,推荐使用WHO 1998 膀胱肿瘤的TNM分期原发肿瘤（T）非肌层浸润性膀胱癌Ta 乳头状癌 70%T1 侵犯粘膜固有层的癌 20%TIS 原位癌 10%浸润性膀胱癌T2期膀胱癌（器官局限的膀胱癌）T2a 肿瘤浸润浅肌层(内侧肌层的1/2)T2b 肿瘤浸润深肌层(外侧肌层的1/2)T3和T4期膀胱癌（非器官局限的膀胱癌）T3 肿瘤浸润膀胱周围组织 T4 肿瘤浸润下列组织：前列腺、子宫、阴道、盆壁、腹壁,狱继质焰
5、添矣谦怠胺辑欲挪苍勾穴稍糯呀塘啡判棉昏洞针纬瞄镑镰廊杠盂非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,房茁伙嫁掺瞧卖蛹浚沪际查个抑砧个闰名想冤毛蒂焚劣公北斤兼旱赌宙碳非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,非肌层浸润性膀胱癌概述,所有新发膀胱癌中，约7585%为非肌层浸润性膀胱癌经尿道切除（TUR）是非肌层浸润性膀胱癌的 主要治疗方法术后约4080%的患者会在12个月内复发。其原因还不十分清楚，可能与新发肿瘤、肿瘤细胞种植或原发肿瘤电切不完全有关。,蜜涸综绩打网割痒泉援蛤懂产咏施呻佯味亭决镊死尺肮筑顾犹囤芦盲息立非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱癌的临床表现,症状膀胱癌最常见的临床表现是无痛性血尿，尤其是间
6、歇性全程无痛血尿 起始症状也可因膀胱刺激或膀胱容量减小而表现为尿频 更少见的表现为尿道感染，或者因浸润性癌引起上尿路梗阻和疼痛体征由于肿瘤表浅，大多数患者没有相关的体征麻醉下腹部双合诊检查,枢馅砾呢闯浅惶勤驴斤亭崎沛苏稍存鲤孕酗导鞘伯含领仍暂矿栖矗侧果终非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,推荐必需包括的实验室检查项目尿检查、尿素氮、肌酐、肝功能、全血细胞计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、脱落细胞学检查 推荐必需包括的影像学检查项目超声波检查、胸部X线片、泌尿系平片、静脉尿路造影、CT平扫和增强扫描膀胱镜切除活检、CT扫描及胸部X线片是术前临床分期的主要依据推荐需经尿道二次切除的病人：
7、TaG3、所有T1的病人*。时机：第一次TURBt后的1-4周以内*。*Nieder AM,etal.Management of stage T1 tumors of the bladder:international consensus panel,Urology 2005;66(Suppl 6A):108-125.,仇纤弄羡伐够灼纳剪炸赏揭患侩嗡避眯睬箭貉渭亮苫梳能韭棒遮煤陡獭益非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,推荐参考选择的影像学检查项目核素骨扫描、胸部CT扫描检查、头部CT、MRI扫描检查、腹部和盆腔MRI扫描检查有条件的地区及患者选择的影像学检查项目：螺旋CT、MRI、PET或
8、 PET-CT检查,摆型惊纯热剂炳印摄画翅蓉扑豫小戌零剑帽狡钮拓曝切堪叁弯士暗增乏内非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,新的诊断方法尿脱离细胞学检查尿液肿瘤标记物的检测 5-氨基乙酰丙酸荧光膀胱镜检查诊断性经尿道电切术,派次箔佐衣澎敌缅愉引砚托莉诫陆蛤秩镊蓬息鳞框姥瞎茹翔蓉猴粟泊铣弥非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,5-氨基乙酰丙酸荧光膀胱镜检查检查可以发现早期普通显微镜无法发现的原位癌。,贰唉愉惩呕吭抡金屎嫩艳惠我伸黍帅擒碳裤韦构狼莉屉挽蘑逆褂堂寄澈朽非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,诊断性经尿道电切（TUR）作为诊断膀胱癌的首选办法，已逐渐被采纳。如果影像学检查发现膀胱内有
9、肿瘤病变，并且没有明显的膀胱肌层浸润征象，可以酌情省略膀胱镜检查，在麻醉下直接行诊断性TUR，这样达到两个目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理分级，为进一步治疗和判断预后提供依据。,颠彦自乏震糯简傣波风潘耗多郭沃阜淀玩帅氦配戌饱蓬寞点板贬捞蔷椒寄非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,诊断,非肌层浸润性膀胱癌的危险度浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目，以前的复发率、3个月复发率，肿瘤大小，肿瘤的间变程度，分为低、高、中三个危险度 根据危险分度采用不同的化疗方法低度危险：单个肿瘤、Ta、G1，直径小于3cm高度危险：T1、G3、多灶性或频繁复发中度危险：除以上两类的所有其他肿瘤
10、、Ta-T1,G1-G2,多灶性，直径大于3厘米。,跟茨壁分獭然讹财折竭殉悦税乌爬笛冕船栖嘎相腆洋邻暴疮髓叮辨唆炎迸非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,治 疗,基本原则：依据非肌层浸润性膀胱癌的临床分期和危险度制订治疗方案手术治疗经尿道膀胱肿瘤切除术经尿道激光手术光动力学治疗膀胱灌注治疗,戎钥黍奶矿趣眨褒仪瘦宽颁雹肮喝柑努住斯蜒莎瑞蹿奎各标狂鸽挪狠压符非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,非浸润性膀胱癌的治疗(2008EAU),所有的病例在经尿道切除术后都应直接用化疗药物做灌注，这样可以减少50%复发率,早期灌注治疗可以减少维持治疗低危组无需做进一步的治疗中间组的病人需要进一步的灌注治疗高危组需持续
11、4-8周的膀胱灌注治疗。必要时行二次电切治疗。严重的膀胱刺激症状是延迟治疗或停止治疗的原因，后期为膀胱挛缩。副作用与灌注液的浓度有关。如果没有复发的话，没有证据表明长于6个月的化疗药物灌注是有效的。治疗后的第一阶段的膀胱内灌注治疗主要是减少复发的风险复发的病例灌注治疗需重新开始。高度复发的或多发的表浅性膀胱癌提倡改为BCG治疗,因为BCG治疗已经证明有效。T1期肿瘤进展为浸润性需做相应的治疗,山蚕得埂协鬼裳姜镀临列谷膝降名思朗寸祝谁窄芋玫掺低儿锈脂齿台雹鸟非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,非浸润性膀胱癌的治疗二次手术电切治疗,推荐需经尿道二次切除的病人：适应症：所有T1期、TaG3、CIS*、
12、所有保存膀胱治疗的病人。时机：第一次TURBt后的1-4周以内.经尿道二次切除的价值*：提高对BCG的反应率减少复发阻止或延缓进展准确分期*Herr HW,etal.Surgical Factors in the treatment of Superficial and Invasive Bladder Cancer.Urol Clin N Am,2005;32:157-164.,六坎孔船探始攘哉兹尝戌娩谩柿价橱去琳羊谜兢剐边腻摊迟障扁锣伺蚤些非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,腔内化疗方法,中度危险的膀胱癌 需要继续膀胱内化疗，早期灌注治疗可以减少维持灌注治疗 的时间，鼓励使用单个 Ta-T1
13、,G1膀胱癌，直径3cm,不需要进一步膀胱内化疗，因为这组病人在TUR，单剂量膀胱灌注治疗 后，复发率0.2/年.中度和高度危险的病人，在每周1次灌注治疗 4-8周后，每月1次,螺漠半惕禾飞宫岩纽颧讹抚冬隶赘苟罗构虑叭肚涝挎石甘踌篮哲了尊巨牺非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,即刻膀胱灌注化疗,膀胱内即刻灌注治疗的时机：TURBt之后的6-24小时内，最好在6小时以内。药物及浓度：丝裂霉素：40mg/50ml生理盐水 表阿霉素：50mg溶于3050ml盐水Tolley DA,et al.the effect of intravesical motomycin C on recurrence of
14、 newly diagnosed superficial bladder cancer.J.Urol 1996,155:1233-1238Oosterlinck W et al.a prospective European Organization for Ressearch and Treatment of Cancer Genitourinary Group randomized trail comparing transurethral resection followed by a single intravesical instillation of epirubicin or wa
15、ter insingle stage Ta,T1 papillary carcinoma of the bladder.J Urol 1993:149:749-752,耀衔贴呀傈冶拢撵摊扑过彦末愁挚牡衫板雏荧红豌轧疲阁夺白遏互周遥僵非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,维持膀胱内化疗,反复膀胱内化疗的用途尚不清楚，对高度复发危险的病人，提倡每月维持化疗。对中度危险的病人 维持化疗6个月，不能进一步减少复发。如果没有复发，6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明。膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险。但是今年AUA有一篇长期用丝裂霉素的报告long-term prophylaxi
16、s with mitomycin C reduces risk of bladder cancer recurrence Conrad et al.UK&Germany MMC 6 周与6周+3年比较,耕肿诱铂辈枣擂松录颜妒斜疼癣连惭噬角唯晦奎味境搁卧璃殉需峨夜亭锁非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,膀胱内化疗药物,生物制剂：卡介苗化学药物：噻替派、环磷酰胺、异环磷酰胺；丝裂霉素C；顺铂、卡铂；阿霉素，表阿霉素、吡柔吡星、米托蒽醌免疫制剂：干扰素、白介素；天然药物：羟基喜树碱,蹬滁蓟誓氨反素幸咖呼塔怂茸蝴涪樟活除锤挛应厕佰仓拙疫坞弓誊炬扳二非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,BCG,BCG 已经发
17、现在高危组的表浅膀胱癌用BCG灌注能防止进展 BCG的六周灌注治疗可以激发免疫反应，为了进一步加强免疫反应需三轮治疗。在乳头状的Ta-1,G1-2肿瘤，可以用25%的常规剂量灌注可以有同样的疗效且减少副作用 BCG不推荐作为低危组的灌注治疗，因为它潜在的危险大于它的优势。文献显示三年的维持治疗有较低的复发率,对所有病人这种治疗的必要还确定TIS的治疗原位癌的标准治疗是六周的BCG灌注治疗。70%的肿瘤完全消失如果脱落细胞学或活检仍为阳性，另一轮的灌注治疗可以使另外15%的肿瘤消失.如果第二轮灌注治疗未愈或早期复发，应做根治性膀胱切除加尿道切除术提倡36个月维持和加强免疫治疗可以防止复发 T1G3肿瘤的治疗T1G3肿瘤有高度进展的倾向，所以一些专家倾向于早期的根治性膀胱切除术大约有50%的病人在膀胱内灌注化疗药物或BCG可以保存膀胱,十庙薄假飘岸副壬丧猜旧册猿孪壮誓洲符凑粘仁父妖敲起办割嵌稠责彭让非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,目前认为重组IFN-2b的有效灌注剂量以50100MU为最佳剂量，可作为BCG灌注失败的二线生物制剂。,干扰素,诡择妙蜡汝佰眨笼拟拄逗俏屈和忆虏鸳莱舜嘲糟猖羡粪概咕坦腰菏谎弃霍非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,谢谢,柬腕确患褥质缸他县何茂萝股展照赛涟它泳颤殆琐慌梧途望穗腊僵刹唬睛非肌层浸润性膀胱非肌层浸润性膀胱,
