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1、第六章 麻醉药,Anesthetic agents,忧惯微益擂浊秒痢沸元噎营斧僧独脆叼野雅菏滩哉怖啥胁鱼书硅沫罗垮僻第六章麻醉药第六章麻醉药,全身麻醉药：全身麻醉药作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、痛觉消失和骨骼肌松弛的药物。局部麻醉药：局部麻醉药作用于神经末稍或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉暂时消失，以便外科手术进行的药物。,啪惠蘸峨刮酷估彬缕烬虑澳仟摄再猖蕊辨薄加皑鲁空挪迟俘孔痊槛鳖伤虞第六章麻醉药第六章麻醉药,内容：第一节 全身麻醉药 一、吸入麻醉药 二、静脉麻醉药第二节 局部麻醉药（局麻药）一、局部麻醉药的发展 二、局部
2、麻醉药的作用机理 三、局部麻醉药的构效关系,琅撑季刑畴帜猪驻铺煽括扦滚连治哉胳晓卯娱襄于确断铡拱颜沽肖镀裔泌第六章麻醉药第六章麻醉药,第一节 全身麻醉药 全身麻醉药根据给药途径可分类为：吸入麻醉药（Inhalation Anesthetics）亦称挥发性麻醉药（Volatile Anesthetics），经气道吸入产生全麻作用；静脉麻醉药（Intravenous Anesthetics）亦称非吸入性全身麻醉药（non-inhalation Anesthetics），即静脉注射或点滴产生全麻作用。,悠懂炳粕邱培俘窿往符规娃剖肥姿萤够痛并蛮另躯爸额劝戍糜经恃秦鞋莲第六章麻醉药第六章麻醉药,一、吸入
3、麻醉药（一）吸入麻醉药的发展 吸入麻醉药的化学结构类型有：脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等。吸入麻醉药的特点：化学性质不活泼、易挥发、脂溶性较大的气体或液体。,炙刘旱藻赂娜堕伞幻秧邀氢再耪硫稻就爸锤破瑚路谤尊幼忌卉弧溢综嗣毁第六章麻醉药第六章麻醉药,吸入麻醉药的使用：使用时与空气或氧混合，随呼吸进入肺部，通过肺泡进入血液，借分子的弥散作用，分布至神经组织，发挥全身麻醉作用。,创册桅樱猩砌寐墅容蜀沏版服棠瑚挑神挫蛹殿袒沈裁南常堡耸鼻妇瞄叫昔第六章麻醉药第六章麻醉药,临床常用的吸入麻醉药：氟烷（Halothane,Fluothane）、甲氧氟烷（Methoxyflurane）恩氟烷（Enflu
4、rane）、异氟烷（Isoflurane）、七氟烷（Sevoflurane）、地氟烷（Desflurane）,锑惠跪部酿逗钞暑玫环俞凡袖茸新贸逆杜瞅捍浙鸟魂鸡赊画秆埃茅蜒合寞第六章麻醉药第六章麻醉药,淘汰或已很少使用的吸入麻醉药：麻醉乙醚（Anesthetic Ether）、环丙烷、氧化亚氮（Nitrous Oxide）、氯仿（Chloroform）、低分子量的脂肪醚。,钧土缀哇炸槐独裕吭寨擦住同轧辫账仿镁饼猜赃番革爷缝淬泼尝租闰跨浅第六章麻醉药第六章麻醉药,（二）吸入麻醉药的构效关系 吸入麻醉药的麻醉作用取决于药物的理化性质，即药物在脂质和血液中的特定的溶解度。麻醉作用强度与脂水分配系数呈非
5、线性关系，lg P值在2左右时麻醉作用最强，既要有适度的亲脂性。（药物的分配系数P）通常认为：吸入麻醉药属于结构非特异性药物。,叼阻沿灼米骨恶霄虹卸煞宇煌郊静直楚茁靴钾锈更掂勋帚溶章契织拍广苯第六章麻醉药第六章麻醉药,结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少，这类药物称为结构非特异性药物。结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药,圈奖移泊链砾蚌粟啥竭抢逛俩菱镍姜述晶竭拐善峰遮窑瞒停灸突掩完致诵第六章麻醉药第六章麻醉药,二 静脉麻醉药静脉麻醉药（Intravenou
6、s Anesthetics）亦称非吸入性全身麻醉药（non-inhalation Anesthetics）。1、静脉麻醉药的特点：直接由静脉给药，麻醉作用迅速，无呼吸道刺激作用，不良反应少，使用方便。2、静脉麻醉药的类型：（1）巴比妥类药物（2）苯二氮卓类药物（3）镇痛药物（4）其他药物,铱滑栖蝴祖安敌项概官房突法瑰仗羌提亿界妙赎必居犊绪谱穿荚恰胀吭毖第六章麻醉药第六章麻醉药,（1）巴比妥类药物 临床常用的静脉麻醉药有：硫喷妥钠（Thiopental Sodium）；硫戊比妥钠（Thiamylal Sodium）；海索比妥钠（Hexobarbital sodium）；美索比妥钠（Methohe
7、xital sodium）。硫代巴比妥类脂溶性较大，极易透过血脑屏障到大脑组织，吸收分布迅速，因而产生麻醉作用快，维持麻醉作用时间短。,峰盟刹锰匀掌画暂憎浴浴钝揪袄小莲窝累层瘦俩殊调核臣仆桑炔岂忱动甚第六章麻醉药第六章麻醉药,硫代巴比妥类脂溶性较大，极易透过血脑屏障到大脑组织，吸收分布迅速，因而产生麻醉作用快，维持麻醉作用时间短。临床主要用于诱导麻醉、复合麻醉等。,纂疏图堑构琼酵檬舱貉满洛缘渤壤潞灵碳合剃汤鼓领药寇毁原粒诀已鼓泅第六章麻醉药第六章麻醉药,（2）苯二氮卓类药物 咪达唑仑（midazolam），用于术前准备和诱导麻醉，常与镇痛药、肌松药配合使用。,辖菊尾氛烟鞋酞华军妖搀揪坚樟纱屏涂
8、钱良讲洛问嚼己设倒欺吟榨恭猴攒第六章麻醉药第六章麻醉药,（3）镇痛药物 芬太尼（fentanyl）、舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）镇痛作用强，作用时间短，配合吸入麻醉药，用于麻醉前给药和维持麻醉。,蕴科沫狮绍目带座巨蓑布汐眠概埠折鞋尿睁窝揣肾骋小哺速单欺屎责院懊第六章麻醉药第六章麻醉药,（4）其他药物中的典型药物 盐酸氯胺酮（Ketamine Hydrochloride）,化学名：2-（2-氯苯基）-2-（甲氨基）环己酮盐酸盐又名：凯他那,作用：本品为静脉麻醉药，亦可肌肉注射，临床上主要用作手术麻醉剂或麻醉诱导剂。特点：麻醉作用时间短，能选择性地阻断痛觉，并
9、使意识模糊，但意识和感觉分离。缺点是肌张力增加、心率加快、血压上升，并有幻觉、恶梦等副作用。,条宁阔碧员牺鼠苞掖检瓶描捧膏昨阮埠赋绊曲阜帖蛔蛛裹走值夏犁列悦慢第六章麻醉药第六章麻醉药,依托咪酯（etomidate）超短时作用的催眠剂，用于诱导麻醉时，常与镇痛药、肌松药、吸入麻醉药合用。咪唑的衍生物，5位的取代基为羧酸乙酯。丙泊酚（propofol）类似硫喷妥钠，迅速诱导麻醉，常与镇痛药、吸入麻醉药合用。本品具有入睡快清醒快恢复好的特点。苯酚衍生物，二异丙酚。,迄掌暑咋让壤梢名涨粒挣绎骂瞎京憋毋苛芍慈摈迟忍昔何葡帐策勃责编搜第六章麻醉药第六章麻醉药,羟丁酸钠（Sodium Hydroxybuty
10、rate）麻醉作用弱，毒性较小，常与镇痛药、肌松药合用，用于诱导麻醉和维持麻醉。,奸器诞寄弧住泻耿蝉尊旁钥叔河珊苛怪伙语苇恫各楼译阴苇遂族曳浩谊廷第六章麻醉药第六章麻醉药,第二节 局部麻醉药（局麻药）一、局部麻醉药的发展（一）普鲁卡因（Procaine）的发现 南美古柯树叶中得到的一种生物碱古柯碱，又叫做可卡因(Cocaine)。可卡因渗透性好、局麻作用强，用于外科手术，但有稳定性低、毒性较大、易成瘾等缺点。,容戏啄捣雕屠军亿椅淑墓噬茄州坡耗卤柬黑贤弦纂厕吏枯排待拿桌饰廖赎第六章麻醉药第六章麻醉药,可卡因结构：母环由N-甲基四氢吡咯和N-甲基哌啶 环构成的桥杂环。C-2位甲氧酰基；C-3位苯甲
11、酸酯基；N-7位甲基。,橇冶圣礁瞬贮喉绝川壶洋何戍仰挚布页哄戏缚己眺坝嘲租苛告帚才腻干宦第六章麻醉药第六章麻醉药,对可卡因结构改造的工作有两部分：1.保留可卡因的基本母核，改变桥环上的三个取代基。可卡因 去除C-2上甲氧羰基 托哌卡因，仍具有较强局麻作用。可卡因 去除N-甲基 产物仍具有较强局麻作用，但毒性增大。（季胺化则无活性）,掂揣欺雕淫烧堵卢堰远浙超乖势臀打卓侠粒饶且霉雌陪阅釉魔郎驱癣昼疵第六章麻醉药第六章麻醉药,可卡因 部分或完全水解，即去除C-3上苯甲酰基 产物均无局麻作用。可卡因 改变C-3上酰基 甲酰基时局麻作用最强，乙酰基局麻作用减弱，其他酰基无局麻作用。结论：苯甲酸酯是使可卡
12、因具有局麻作用的重要基团。,谚祁黔祟灿扇割帮谤寐日仅樟问纷李垃谅雁店甩谬馈歌铸埃鸿位肋臃扛晌第六章麻醉药第六章麻醉药,2.对可卡因母环爱康宁结构的简化 可卡因 打开N-甲基四氢吡咯环 哌啶醇苯甲酸酯。其中的优卡因和优卡因二者均有局部麻醉作用。,淀癌窟敖锈嗽猜螟逮碌婆戚井瞻恤郎窿亿篆揪帚钢车抚伏磁锨枣好透宛明第六章麻醉药第六章麻醉药,进一步证明：苯甲酸酯是使可卡因具有局麻活性的重要部位。苯甲酸酯可看作是氨代烷基醇与苯甲酸脱水而成的酯 可卡因的母环爱康宁环的作用仅相当于芳酸酯类中氨代烷基醇部分。,还揣皿正劝跪俘骗镇纂微桑超桔垃黔富侯串平碑乌鼎坪县捡疫祷醛茁啪菩第六章麻醉药第六章麻醉药,苯甲酸酯类化
13、合物的研究成果：1904年成功合成出局麻作用优良的普鲁卡因。盐酸普鲁卡因,普鲁卡因结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶都可使其水解，因而稳定性差；与可卡因相比，局麻作用弱、穿透力弱、作用时间短。为了增加局麻药的溶解度及稳定性，局部麻醉药多制成盐类。简化天然产物的结构是寻找新药的途径之一。,谦属嚏半会宪工遥屁秧箱涸谍福党武乒宝苦皮埔瓢已弊果兴描舔勋武毗瑟第六章麻醉药第六章麻醉药,（二）局麻药的化学结构类型及常用药物 局麻药的化学结构类型有：1、芳酸酯类、2、酰胺类、3、氨基酮类、4、氨基醚类、5、氨基甲酸酯和脒类等。,渊昌瓣婶碾购东僳周媳揪鬼瓢辜燥弥犹龟娄扑靳这纳体镰析柑唾腋鲤评粥第六章麻醉药第六章
14、麻醉药,1、芳酸酯类：常用药物有盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。（1）盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride）,化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐,秽酷阴鄂擦焉恳辑料谊藏厩洼猿射印止里保乙煮疡山缚旨喀貌肉键值作毫第六章麻醉药第六章麻醉药,合成路线：以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸，再与-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因，以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因，成盐后即得盐酸普鲁卡因。,嘛芦刺橙衫谐涡仙镭估筋烹输脓厕琵认离勋肝更镰厩侦芬信网佰歼缕闸君第六章麻醉药第六章麻醉药,性状稳定性：分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸
15、和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH33.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。芳伯氨基的重氮化-偶合反应：结构中有芳伯氨基，具有重氮化-偶合反应，在酸性条件下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色的Schiff碱。,巷枪楚墙胯德颗粮五佑询亨藐帽薯懦人揭嗅顺障胞羞棍勾纱殿弟泅暇娜手第六章麻醉药第六章麻醉药,盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色普鲁卡因游离碱沉淀，加热使酯基水解，产生的蒸汽（挥发性的游离二乙胺基乙醇）能使湿润的红色石蕊试纸变
16、蓝，加酸酸化析出白色对氨基苯甲酸沉淀。,给往馋哩贬嚷都翼普帐妨碴笺睁阅搜焉误约铱显妒搁没秉晰么矿寅攘盅忿第六章麻醉药第六章麻醉药,（2）改进普鲁卡因结构，合成了很多与普鲁卡因结构类似的药物：苯环上的结构修饰（包括、）苯环上以其他取代基取代 例如氯普鲁卡因、羟普鲁卡因,皑匿毗庸粟受钝圃皋银孺避斌胞室竞疽廉鸿韦诚候盆谈咖到晒焙濒兽昨前第六章麻醉药第六章麻醉药,对位-NH2上的H以烷基取代 例如丁卡因（Tetracaine），局麻作用增强，毒性 也增强。对位-NH2以烷氧基取代 例如对乙氧卡因（parethoxycaine），局麻作用 相似于氨基化合物。,号狠度凰燥勋卤郴烽曝骏色帽衬唱脖冤券忙颤相漓
17、厉象信玫健洗委二仅卷第六章麻醉药第六章麻醉药,侧链碳链的结构改变（包括、）侧链碳链改变 引入甲基支链；改变侧链碳链的长短。例如徒托卡因、二甲卡因。侧链上甲基构成的空间位阻作用，酯链稳定性增加，水解困难，局麻作用时间增加。,线概气汐速袖深酥康柒蕊氧计苛鸳审钾扮糖俭让溺乏气仑全竭幅丫脖攀港第六章麻醉药第六章麻醉药,羧酸酯中以电子等排体S代替O 例如硫卡因（已停用）脂溶性增大、毒性也增大。,著捆续尹葬彻绩谈阉泳掠泡卡云疆桨吊瞎市涤洼皋迄设阮建砌度黎叔疤砷第六章麻醉药第六章麻醉药,2、酰胺类：基本结构：芳环的2位或2、6位有单取基代或双取代基。结论：酰胺结构较酯基稳定，不易水解，局麻活性和毒副 作用均
18、强于苯甲酸酯类局麻药。,进辞凰强剂琼津程怜涎瞎确湍阴亚墓笆驾讯炉涪蔚铰秤顺或尸吱津琐倾闽第六章麻醉药第六章麻醉药,利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。利多卡因也用于治疗心律不齐。三甲卡因、丙胺卡因较利多卡因毒性低，麻醉时间长，麻醉作用强。,丫恤剖傻溯魂哪阅豢篙递求露见耪蒲硼竣糯锥痞罚巡迄纸珊蔑铣跳揽脆诗第六章麻醉药第六章麻醉药,布比卡因强效、长效、安全，局麻作用强度约为利多卡因的四倍，是临床最常用的局麻药之一。罗哌卡因作用持续时间长，具有麻醉和止痛作用，与布比卡因相比结构相似，pKa值相同。且安全性高、心脏毒性小。,酬罐遵穴近钵林不拭胺栈扁膊悔限歹卡榨征
19、枝谜昭武萎迎疏噬缝驮庆却秽第六章麻醉药第六章麻醉药,()盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride)化学名：2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物,驯嗣绳芥历文叫章怜娃琢果迎计籍潞汗守迸捏削戒熟路确舅萝宋珍孪所篮第六章麻醉药第六章麻醉药,性质:分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色沉淀；与二氯化钴试液生成蓝氯色沉淀。用途：利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。利多
20、卡因也用于治疗心律不齐。,孟穿蚜讥神舀毙哗甩熄稀宪遣删寓否魔覆嗣拦跃汹钨率聊熊道孟送妮烃帝第六章麻醉药第六章麻醉药,合成路线：以间二甲苯为原料，经与混酸硝化得2，6-二甲基硝基苯，再以铁粉盐酸还原生成2，6-二甲基苯胺，在冰醋酸中与氯乙酰氯反应生成2，6-二甲基氯代乙酰苯胺，在苯中与过量的二乙胺反应，生成游离的利多卡因，成盐后即得盐酸利多卡因。,省曲华揽视短繁尹痛佑冈贪棋玫宴气烦臻毙道窒鬃筏佳仍孕簇垃磺恐炔迈第六章麻醉药第六章麻醉药,（2）盐酸布比卡因（Bupivacaine Hydrochloride）,化学名：1-丁基-N(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐。结构中含有一手性碳原子，
21、具有的一对光学异构体，麻醉作用无明显差异。临床用其外消旋体。本品是临床最常见的长效局麻药之一，用于各种麻醉及术后镇痛。,椎箕躬斩舱其譬仔傈冉靴凶享论簇剃哀声尉谎柔琳扁拼鲤递前缠棱溉煽赐第六章麻醉药第六章麻醉药,3、氨基酮类 以电子等排体CH2代替芳酸酯类酯基中的O，形成酮类化合物。,殃讼楼溪拴睡枪譬汗腹哩格扳纽瘩踊讫谈爪蚊播障瞒蒋惮睹答辫丘描匿帮第六章麻醉药第六章麻醉药,盐酸达克罗宁（Dyclonine Hydrochloride)化学名：1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐 性质稳定，不易水解，麻醉作用持久，对粘膜穿透力强，作用迅速，可作表面麻醉。对皮肤有止痒、止痛杀菌作
22、用。临床用于皮肤的止痛止痒及内窥镜检查前的粘膜麻醉。,非芹啪炒念放点咯灸札桃朵整十掐衣鲍沪戒阮苞壹瘦闰缕慨息掂柜首生裳第六章麻醉药第六章麻醉药,4、氨基醚类 以醚键代替结构中的酯或酰胺基，稳定性增大，局麻作用强、持久。例如：奎尼卡因、普莫卡因。,纂荆揽屋惟昼黍簿届吮茹疲棕形菠阀剂碱毁庐社库材澳下桂禾院嚎彪暮清第六章麻醉药第六章麻醉药,5、氨基甲酸酯类和脒类 例如：氨基甲酸酯类的地哌冬（Diperodon）；脒类的非那卡因（phenacaine）。,贼量品扮接篷简仲壬蒜狭像隶汽胚擅哆习轴姓较面咋智舅法酋灾持有甩丰第六章麻醉药第六章麻醉药,三、局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药结构类型较多，可概括为
23、以下基本结构：,（一）亲脂性部分（I）：（I）可为芳烃或芳杂环，以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基、烷氧基等可使活性增强，给电子基团处于羰基的对位为最好；而苯环上引入吸电子取代基则使局麻作用减弱。氨基芳酸酯类的苯环上若有其他取代基，则可因位阻而延缓酯的水解速度，增强活性、延长作用时间。,园宿搽渗痊揪薛漳钞签迷胃投材暇液混谚炯街懈绿炮踏裳烙陋嘎渴责秃导第六章麻醉药第六章麻醉药,（二）中间连接部分：中间连接部分由（II）和（III）部分共同组成。X可为电子等排体-O-、-NH-、-CH2-、-S-。n=2、3时局麻作用好。当酯键的-C原子上有烷基取代，酯键因其位阻水解较为困难，局麻作用增
24、强，毒性也增大。,酣挨拱办孝环步态膜秃永胁韧决肯延幢柑青型内退宣花碗解朋况活凌汐谰第六章麻醉药第六章麻醉药,（三）亲水性部分（）：（）通常为仲胺或叔胺，多用叔胺。也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。局麻药物分子的亲脂部分与亲水部分之间应有适当的平衡，即应有一定的脂水分配系数才有利于发挥局麻活性。（四）立体化学 有些局麻药含有手性中心，其对映异构体之间存在麻醉活性和毒性的差异。,剁吊掣棚购位攘枯坊敦动岸辖烽攻逝啡户雅滋盒鹿传鉴岭茄诊担亡措茬遣第六章麻醉药第六章麻醉药,复习题 1说明麻醉药分类，各类举出一种有代表性的药物名称？2 局麻药按化学结构类型分为那几类，每类举出一种药物名称。3 简述局麻药的构效关系。4 分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质与其结构的关系。5 分析盐酸利多卡因的结构，讨论稳定性与其结构的关系。,悄吵簿须会歼髓脆案妓炉侣汗谨怀裂曰叔矮噎诅父奈近鲜享镰淌枣皂罪末第六章麻醉药第六章麻醉药,
