严重感染的起始抗生素治疗.ppt

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1、严重感染的起始抗生素治疗,严重感染的起始抗生素治疗,首先:做一位好的临床医生!,出击：强力、迅速、命中目标,碳青霉烯类的特别之处,治疗严重感染的抗生素选择:4个起始问题,部位?肺部腹部/盆腔肾脏蜂窝织炎脑膜炎,败血症?,需要外科干预?,免疫活性?,治疗严重感染的抗生素选择:微生物学依据,社区获得性或医院获得性感染?,器官?,标本!,基础疾病?,金黄色葡萄球菌皮肤感染医院获得性肺炎手术后感染重度中性粒细胞减少,化脓性链球菌 蜂窝织炎烧伤,梭状芽孢杆菌 蜂窝织炎糖尿病手术后感染,肺炎链球菌 肺部感染,脑膜感染社区获得性感染,革兰氏阳性菌感染线索,革兰氏阴性细菌感染线索,肠内菌科细菌 泌尿系感染腹部

2、，盆腔医院内获得性肺炎,绿脓杆菌 非发酵细菌 医院内感染UCI医院内获得性肺炎泌尿系感染,外伤.重度中性粒细胞减少,厌氧菌感染线索,严重感染的起始抗生素治疗,出击：强力、迅速、命中目标,之后再做调整:降阶梯治疗策略,为挽救生命，节约费用!,从一开始就要控制感染!,误导从低级别抗生素开始治疗当得到细菌学结果后调整方案将最佳武器保留起来,现实起始不适当治疗会扼杀生命，浪费资金,降阶梯治疗,第一阶段 改善预后 给予广谱抗生素治疗,第二阶段 减少耐药和费用 注重“降级”,机械通气相关性肺炎（VAP)的起始不适当治疗,Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.Luna

3、 CM et al.Chest 1997;111:676-685.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al.Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.VAP:Ventilator Associated Pneumonia,起始接受不适当治疗的患者百分比(%),Rello,1997,Alvarez-Lerma,1996,Luna,1997,Kollef,1999,*包括HAP和VAP患者,0,20,40,26%*,35%,34%,24%,Kollef MH.

4、Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）。,抗生素耐药时有更多的不适当治疗？,0,5,10,15,20,25,30,35,40,%VAP不适当治疗的比例,肺炎克雷伯氏菌,铜绿假单孢菌,不动杆菌属,其它,金黄色葡萄球菌,在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*病死率指总死亡率或感染相关死亡率Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.R

5、ello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,病死率*,BAL之后调整治疗不能降低死亡率,尽早给予适当治疗（在了解细菌学资料之前）可以改善患者预后。适当治疗一旦延误并不能改善

6、预后。即使通过BAL能够得到准确的资料，但已不能影响患者预后。,根据Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685修改,*P0.01,病死率%,*,*,BAL：支气管、肺泡盥洗,起始延迟的抗生素治疗(IDAAT),*Iregui M et al.Chest 2002;122:262-268.,前瞻性研究,107 位VAP患者,起始延迟的抗生素治疗(IDAAT),前瞻性队列研究14,069 位肺炎患者,下列2点能够提高生存率住院8小时内给予充分抗生素治疗住院24小时内进行血培养,Meehan TP et al.JAMA 1997;278:2080-2084.,适当的抗生

7、素治疗降低革兰阴性菌感染的病死率,Bochud P-Y et al.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),0.001,29%(23-31%),10%(0-13%),非致死,0.001,67%(63-72%),42%(39-45%),最终致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非适当抗生素治疗的病死率（范围）,适当抗生素治疗的病死率（范围）,基础疾病,总计,多项预后指标：挽救生命，缩短住院时间，改善成本效益比,Death(%),HOS LOS,百分比,病例对照分析4

8、6例耐药菌感染病例*与113例敏感菌感染病例*相匹配根据感染部位及感染前住院日进行匹配耐药菌感染与敏感菌感染：$79,300 vs.$40,400,Cosgrove SE et al.Arch Intern Med 2002;162:185-190.,*连续培养的对三代头孢菌素耐药的肠杆菌分离株*连续培养的对三代头孢菌素敏感的肠杆菌分离株,0,5,10,15,20,25,30,35,Resistant*,Susceptible*,P=0.06,P 0.001,对预后的影响：住院日,33例耐药菌感染病例与66例非耐药菌感染病例，致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配与对照组相比，病例组患者住院日的

9、中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI 1.17-2.64;P=0.01）,Lautenbach E et al.Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,对预后的影响：医疗费用,与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P0.001),Lautenbach E et al.Clin Infect Dis 2001;32:1162-1171.,针对严重感染的起始适当抗生素治疗:3 项原则,越快越好,经验性治疗,广谱抗菌活性,同时兼顾可能的微生物学推测剂量,药代动力学/药效学参数 穿透性毒性获得耐药的

10、可能性之前使用的抗生素,治疗严重感染的广谱抗生素,适用于新生儿ICUHAP/VAP腹腔内感染严重的中性粒细胞减少CD4计数减少的 HIV患者不明原因的败血症,不适用于 梭状芽孢杆菌蜂窝织炎 链球菌蜂窝织炎肾盂肾炎N meningo purpura fulminans,Ana,P.ae,EB,MRSA,MSSA,抗生素,选择什么抗生素开始治疗?,严重感染的起始抗生素治疗,碳青霉烯类:多年的临床应用经验证实是针对革兰氏阴性细菌抗菌活性最强的抗生素!,对大部分产 ESBL 细菌具有抗菌活性大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,肠杆菌属.,对大部分不动杆菌具有抗菌活性,对绿脓杆菌持续保持其抗菌活性,耐药肺炎克雷伯菌

11、的抗生素敏感性,0%,20%,40%,60%,80%,100%,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,头孢吡肟,环丙沙星,亚胺培南,Paterson DL.IDSA 1998.,对产ESBL细菌感染的治疗预后,Paterson DL.IDSA 1998.,8,亚胺培南,36,喹诺酮类,44,-内酰胺类,71,体外药敏对产ESBL菌无效的抗生素,病死率%,治疗,如果怀疑感染可能由产生ESBL的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。,北美、拉丁美洲及欧洲ICU中不动杆菌的耐药性,19.8%,9.9%,3.0%,亚胺培南,49.4%,69.9%,27.1%,环丙沙星,40.9%,62.5%,8.2%,

12、阿米卡星,42.9%,51.2%,15.7%,哌拉西林/他唑巴坦,48.6%,63.6%,19.8%,头孢他啶,抗生素,北美*,*,拉丁美洲*,欧洲*,Pip/taz=piperacillin/tazobactam*Canada and the United States*Gales AC et al.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2(:104-113.*Fluit AC et al.Clin Infect Dis 2000;30:454-460.,绿脓杆菌:在美国持续保持敏感性,1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 19

13、97,Year,1008060,%carbapenem susceptible,Percent,Fridkin SK et al.Clin Chest Med 1999;20:303-316.,Mueller et al.2002 ISICEM abstract.,德国绿脓杆菌的情况,绿脓杆菌对亚胺培南的敏感率,中国重症监护病房革兰 阴性菌耐药性连续 7年检测研究,中国医院内病原菌耐药监测网,G-致病菌在各种疾病分布,19942001年10279株G菌总敏感率变化趋势（）,19942001年亚胺培南等对革兰阴性菌耐药率变化趋势,NPRS 的提示,1994-2001亚胺培南 一直对院内肠杆菌科细

14、菌保持非常高的敏感性，对这些菌产生的ESBL和头孢菌素酶都高度稳定。其敏感性(96.0%)，明显高于位居第二、三位的阿米卡星(81.4%)、头孢哌酮/舒巴坦(79.6%),NPRS 的提示,所有广谱抗生素对铜绿假单胞菌的耐药性已升高至20.0%-37%在体外，亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率可降至7%,与环丙沙星联用时可降到10.0%,对于铜绿假单孢菌引起的严重感染可以考虑联合用药,NPRS 的提示,1994-2001年,ICU常见的革兰阴性致病菌对头孢他啶、头孢噻肟、头孢哌酮/舒巴坦和环丙沙星的总体敏感率均具有一定程度的下降,亚胺培南还是美罗培南?,亚胺培南 Vs 美罗培南,生物学差别,相似的

15、结构,亚胺培南,美罗培南,亚胺培南还是美罗培南?,针对铜绿假单胞菌的耐药机制,药效学内毒素释放致惊厥,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药性的决定因素,铜绿假单胞菌对亚胺培南与美罗培南耐药机制的比较,影响两种抗生素的 耐药机制OprD（一种外膜蛋白）缺失和细菌的细胞膜通透性碳青霉烯霉靶位变化(罕见),仅影响美罗培南的耐药机制外排系统介导的耐药机制,铜绿假单胞菌的RND外排系统,至少12种基因组,6种RND类型被充分认识,细菌功能的关键性因素,#:RND耐药结节分化家族,RND 外排系统,质子泵,内膜,外膜,脂多糖,MexAMexB-OprM 和 多药耐药（MDR）表型,底物谱 青霉烯类 头霉素美罗培南

16、 氟喹诺酮类 四环素 大环内酯类 氯霉素 复方磺胺 利福平 褐霉素酸,有助于产生:内源性耐药性获得性耐药性,MexAB-OprM和内源性耐药性,四环素羧苄西林 二溴磷酸甲氧苄氨嘧啶铜绿假单胞菌 16 32 64 128大肠杆菌 1.25 2 5 5,CMI(mg/ml),mexR,组成型,1Khler et al.AAC(1996),MexAB-OprM 获得性耐药性,与 MIC值增加倍相关的 脱抑制作用,青霉烯类 头霉素美罗培南 氟喹诺酮类 四环素 大环内酯类 氯霉素 复方磺胺 利福平 褐霉素酸,体外选择剂氟喹喏酮四环素羧苄西林,0,1,2,3,4,美罗培南,亚胺培南,MIC,mg/L,Kh

17、ler et al.AAC 1999,由 MexAB-OprM改变介导的 美罗培南耐药机制,既然美罗培南是 MexAB-OprM系统的底物，那么它是否会选择出高表达MexAB-OprM（MexAB-OprM+）的变异株呢?,体外碳青霉烯类耐药性的选择,亚胺培南仅选择出 OprD缺失菌株仅选择出对碳青霉烯类耐药菌株,美罗培南选择 OprD 和 ABM 外排系统ABM:仅针对碳青霉烯类的MDR 表型,青霉烯类 头霉素美罗培南 氟喹诺酮类 四环素 大环内酯类 氯霉素 复方磺胺 利福平 褐霉素酸,非组成型,诱导剂洁尔灭洗必泰不被抗生素诱导Morita et al JAC 2003,底物氟喹喏酮,大环内

18、酯,四环素,林可霉素氯霉素,新生霉素,青霉烯类(不是碳青霉烯类)头霉素(不是头孢菌素)美罗培南(不是亚胺培南)生物抑杀剂,MexC MexD-OprJ 外排系统,MexY MexY-OprM 外排系统,底物 喹喏酮氯霉素四环素青霉烯类(不是碳青霉烯类)头霉素(不是头孢菌素)美罗培南(不是亚胺培南)氨基糖苷,组成型,诱导型,碳青霉烯类与铜绿假单胞菌的外排系统,美罗培南,而不是 亚胺培南:是MexAB-OprM外排泵的高亲和力底物是 MexAB-OprM+变异株的选择剂(例如 多药耐药株),临床意义?,外排系统变异株在 ICU普遍存在?,外排标记物的定义,MIC：亚胺培南 Vs 美罗培南铜绿假单胞

19、菌,比利时 ICU:MexAB-OprM 菌株普遍存在,检测340个菌株,Mero/Imi MIC 1的普遍性15 to 27%,上述菌株更多的出现在仅使用美罗培南的ICU?,标志:Mero/Imi MIC 1,亚胺培南还是美罗培南?,铜绿假单胞菌的耐药机制,其他差别(开放式讨论),亚胺培南稍显优越的药代动力学特点:是否有显著意义?,血清浓度(g/mL)*：亚胺培南 vs.美罗培南,*1 g 静脉输注 30 分钟,Dreetz M et al.Antimicrob Agents Chemother 1996;40(1):105-109.,亚胺培南,美罗培南,药效学比较:亚胺培南 vs.美罗培南

20、,剂量方案超过 MIC的时间比例4 g/ml 1 g/ml亚胺培南 500 mg 小时一次 45%78%美罗培南 1g 小时一次46%71%,Mouton JW et al.Clin Pharmacokinet 2000;39(3):185-201.,退热时间,0,1,2,3,P=0.046,1.83,2.46,退热天数,亚胺培南/西司他丁钠盐,美罗培南,参考文献：Basoli A et al Scand J Infect Dis 1997;29:1-6,疗 程,0,2,4,6,8,P=0.019,6.7,7.2,疗程（天数）,参考文献：Basoli A et al Scand J Infec

21、t Dis 1997;29:1-6,亚胺培南/西司他丁钠盐,美罗培南,其他差别(开放式讨论),亚胺培南释放较少的内毒素:临床意义?,内毒素释放,内毒素增强了细胞因子的释放。细胞因子可能与败血症患者的病情恶化有关。亚胺培南 比其他 b内酰胺抗生素诱导内毒素释放的能力低3-4倍。,内毒素(EU/ml),其他差别(开放式讨论),使用美罗培南会减少惊厥的发生?,出自美国医生药物指南的惊厥发生率,总 结,对接受亚胺培南（0.5g 8小时一次）或美罗培南（1.0g 8小时一次）治疗的201位严重腹腔感染患者进行评估两种药物的耐受性和临床及细菌学疗效具有可比性与亚胺培南相比，更多的细菌表现出对美罗培南的体外

22、耐药性，其中包括肠球菌亚胺培南的退热时间（P=0.046）及疗程（P=0.019）显著短于美罗培南,结 论,基于以下原因，亚胺培南是经验性治疗严重腹腔感染的首选抗生素：-广谱抗菌活性-多数临床研究都证实亚胺培南具有卓越的临床和细菌学疗效-耐受性良好-成本效益很好-在临床中被广泛应用参考文献：Balfour JA,Bryson SM,Brogden RN Drugs 1996;51(1):99-136;Kager L,Nord CE Rev Infect Dis 1985;7(suppl 3):S518-S521;Geroulanos SJ Meropenem Study Group J Antimicrob Chemother 1995;36(suppl A):191-205;Basoli A et al Scand J Infect Dis 1997;29:1-6,从开始就要控制感染,亚胺培南 被广泛应用于严重感染的起始治疗中这是完全正确的选择,结 论,治疗严重感染的起始抗生素治疗,