中成药增修订情况.ppt

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1、1,2010年版中国药典（中成药）介绍,2010年9月,2,中国药典2010版中成药增修订主要内容,一.中成药质量标准的基本情况二.2010版药典中成药标准制定的基本原则、总体目标及技术要求三.2010版药典中成药品种和项目收载的总体情况四.2010版药典中成药标准增修订内容与特色五.中成药质量标准发展思路,3,一.基本情况,国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量标准、检验方法、以及生产工艺等技术要求。国家药品标准包括 中国药典、药品注册标准、其他药品标准（局颁标准）,4,药品标准的特性,科学性 权威性 进展性,5,进展性,1977版药典收载显微鉴别1985版药典收载TLC鉴别1990

2、版药典收载对照药材的TLC鉴别和色谱方法的含量测定2000版药典建立了以色谱法含量测定为主导的质控方法2005版药典大幅度增加HPLC方法，重视特征成分、活性成分的测定2010版药典加强了新技术新方法的应用，加强活性成分、多成分的测定，增加了指纹图谱的测定，从整体上提高中药质量控制水平,6,中药质量标准的特殊性,成分的复杂性 影响因素的多样性 仍属控制标准,7,中药质量标准的现状,已收载品种近一万种部分品种混乱，同物异名仍存在相当一部分品种，质量标准还不能控制质量中药质量标准正在逐步提高,8,中药制剂质量标准制定的前提,处方组成、剂量固定 药材的品种、产地固定 制备工艺稳定,9,中药质量标准所

3、包含的项目,名称 含量测定 处方 功能与主治 制法 用法与用量 性状 注意 鉴别 规格 检查 贮藏 浸出物测定,10,二.2010版药典中成药标准制定的基本原则,2010版中国药典中成药标准制定基本原则坚持“科学、实用、规范”、质量可控性和标准先进性的原则,11,2010年版中国药典中成药标准的总体目标,建立符合中医药特点的质量标准体系逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分及指纹或特征图谱整体质量控制模式转化增加和完善中药安全性检测方法增强检测方法的专属性建立科学合理的控制指标,12,2010年版药典一部立项情况,新增品种来源：基本药物目录 医保目录 临

4、床用药须知增修订项目：提高标准的可控性 提高标准的可行性 提高标准的安全性,专项研究课题 含朱砂、雄黄中成药中游离砷、汞检测方法研究；农药多残留检测方法研究；黄曲霉毒素检测研究；重金属及有害元素研究；,13,项目设置要求鉴别：专属性TLC鉴别(最好对照药材与对照品同时对照），生药原粉入药的要有显微鉴别；检查：安全性指标：含矿物药的进行重金属、砷盐检查，含毒性药材的进行限量检查；含量测定：选择君药、臣药中有效成分测定含量，含量低于万分之一的不能收入标准，注意选择指标与药材一致。,14,不收载的原则：含有濒危药材、国家重点保护的物种、含动物粪便、有严重安全隐患的品种、处方药材基源不清楚或基础工作薄

5、弱的品种原则上不收载。,15,中成药质量标准研究技术要求,处方药典分列的品种或易混淆品种应核对和明确所用药材品种不同剂型的系列品种处方药材基源应一致 药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材 除规定使用天然麝香、天然牛黄的特殊品种外，其他使用麝香、牛黄的品种均改为“人工麝香”或“人工牛黄”；属于濒危物种或商品匮乏的药材，若需减去或替换应按相关要求进行并按药品注册管理办法申报，经批准后方可列入中国药典。,16,制法制法内容简要表述工艺流程的主要步骤、主要技术参数、主要辅料的品种用量及规定的制成量。起草说明中应详细列出完整的生产工艺和全部技术参数。除丸剂、散剂、锭剂、酒剂、膏药、贴膏剂等剂型暂不规

6、定制成总量外，其他各剂型制成总量均规范为1000个制剂单位。,中成药质量标准研究技术要求,17,中成药质量标准研究技术要求,鉴别选择适宜的专属性鉴别方法。对于不易达到专属性要求的一般理化鉴别、荧光鉴别及光谱鉴别，一般不宜采用。原则上应对处方中所有以粉末投料的药材逐一进行研究，选择特征性强与处方中其它药味无交叉干扰的显微特征作为鉴别依据。,18,中成药质量标准研究技术要求,薄层色谱鉴别可作为中药鉴别的首选方法TLC尽量应采用以对照品和对照药材或对照提取物同时进行对照对照药材的主斑点应在样品中均有对应处方中含多来源植物药味的，其鉴别用对照药材必须明确来源，应考察不同来源对照药材的色谱图供试品溶液的

7、制备应尽可能除去干扰杂质展开剂的选择至少需做二种以上不同展开剂的比较专属性、耐用性、重现性考察,19,中成药质量标准研究技术要求,含量测定应选择专属性成分、活性成分作为含量测定的指标 避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分或水解产物作为测定指标。当单一成分不能反映该药的整体活性时，应采用多成分或多组分的检测方法。若处方中含有化学药成分应进行含量测定天然产物中相互转化的产物可分别测定，以总量制定限度。如苦参碱和氧化苦参碱，穿心莲内酯与脱水穿心莲内酯等以总量计算,20,中成药质量标准研究技术要求,含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况综合确定 原粉入药的转移率原则上要求在90%以

8、上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限。明确中药各种含量测定方法测定结果的精密度要求以及方法学验证各项试验结果的精密度要求 选用的分析方法应符合中药质量标准分析方法验证指导原则。对中药质量标准的研究及检验操作规程将起到重要的指导作用。,21,方法验证,“中药质量标准分析方法验证指导原则”准确度（回收率）：测定结果应在95%105%范围，前处理较复杂可在90%110%范围内；相对标准偏差（RSD%）应小于5%；精密度实验的相对标准偏差（RSD%）应小于3%；专属性实验：不含被测成分或小于同样条件下供试品测定数值的5%。峰纯度检查耐用性考察,22,含量测定结果的精密度要求,23,

9、指纹图谱中药指纹图谱分析方法的建立应能体现中药的整体特征在满足表征中药化学成分群整体性质的前提下，要求有较好的重现性。明确了指纹图谱方法认证、验证、数据处理及计算分析的依据和方法。注射液指纹图谱要求注射剂中含有的大类成分，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90。,中成药质量标准研究技术要求,24,中药指纹图谱技术,对照模板建立,25,注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善 加强对重金属及有害元素、毒性成分、残留溶剂及生物安全等检测。含矿物药的进行重金属、砷盐检查，含毒性药材的进行限量检查 注重绿色

10、环保要求 尽量采用毒害小、污染少的试剂、试药，避免使用苯等毒性大的溶剂；并尽量采用中国药典附录中已收载的试剂与试液。,中成药质量标准研究技术要求,26,三.2010版药典中成药品种和项目收载总体情况,中成药增修订品种 2010年版收载总数：1063 2010年版新增品种数：499 2010年版修订品种数：254,27,1、鉴别项-新增各项鉴别2165项,28,2、检查项-新增各项检查628项,29,3、指纹图谱 2010年版收载总数：指纹图谱6项均为新增,30,4、含量测定-新增含量测定754项,31,一部（中药）增修订86.4,32,对照品对照药材对照提取物,33,四.2010年版药典中成药

11、增修订的内容与特色,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高（二）标准进一步规范并符合中药特色（三）注重中成药的安全性质量控制（四）实现整体性、多成分、多指标质量控制（五）使中成药标准更科学、有效（六）注重绿色环保及减少濒危药材使用,34,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,收载品种数量大幅度增加 2005版收载中成药564种2010版收载中成药1063种 大量增加收载基本药物目录及医保目录品种，使临床常用品种标准得到提高。本版中成药新增品种数量在一、二、三部药典中占首位，也是历版药典中新增品种数量最多的一版。,35,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,新增剂型品种露剂品种：金银花

12、露涂膜剂品种：疏痛安涂膜剂,36,标准整体水平全面大幅度提高首次对原标准（包括拟新增品种和2005年版全部修订品种）收载的方法进行了全面验证和复核，使质量标准整体水平和系统性、可行性、规范性大大提高。标准起点高、可控性强，质量标准中鉴别、含量测定、检查等项目均较前几版有大幅度增加。,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,37,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,标准整体水平全面大幅度提高2010版药典共收载检测项目6236项，其中新增检测项目3553项，是历版药典中新增检测项目数量最多的一版。制剂中可控项目平均超过所含药味的1/3。90%以上的中药制剂均有定量检测指标。大幅度的增加了

13、TLC鉴别.原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便、专属,38,标准整体水平全面大幅度提高对原专属性不强的测定方法（紫外、重量法、容量法）修改为HPLC、GC等专属性强的方法。戊已丸05版：UV法测定黄连总生物碱含量10版：HPLC法测定盐酸小檗碱和芍药苷含量黄氏响声丸05版：TLC-S法测定贝母素乙含量10版：HPLC法测定贝母素甲和贝母素乙含量,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,39,（一）品种数量大幅增加，标准整体水平提高,标准整体水平全面大幅度提高HPLC用于乌头碱限量检查如：原乌头碱限量检查基本用TLC，二十五味珊瑚丸用HPLC检查乌头碱限量含量测定增加了较多的新对照品青叶

14、胆片测定獐牙苦苷金莲花润喉片测定荭草苷,40,（二）标准进一步规范并符合中药特色,41,（二）标准进一步规范并符合中药特色,处方项 单味药也列处方 多来源药材分列的品种在处方中明确品种 黄柏与关黄柏 金银花与山银花 葛根 与粉葛 牛黄与人工牛黄 麝香与人工麝香 冰片与天然冰片,42,（二）标准进一步规范并符合中药特色,首次明确了中成药处方入药者均为“饮片”，解决了长期以来配方和投料究竟是使用药材还是使饮片的问题。中成药处方中药味全部改用饮片名表述。应符合饮片标准的规定。2010版药典饮片标准数量大幅度增加，由2005年版的13个，增加至438个，并有822个标准，基本覆盖了中医临床常用饮片目录

15、。,43,（二）标准进一步规范并符合中药特色,44,（二）标准进一步规范并符合中药特色,45,（二）标准进一步规范并符合中药特色,制法项下不同工艺并列不同规格工艺并列，如小儿咽扁颗粒，有蔗糖与无蔗糖规格不同制粒工艺并列，如小儿泻痢片挥发油包合与不包合工艺并列，如抗病毒口服液,广藿香中百秋李醇,增加鉴别,46,（二）标准进一步规范并符合中药特色,水分测定中成药检查项下水分测定方法不再说明试验采用的具体测定方法，一般默认为附录收载的水分测定法第一法进行测定，若存在特殊的测定方法，则在标准中予以说明。另丸剂以甲苯法测定为准。,47,（二）标准进一步规范并符合中药特色,48,（二）标准进一步规范并符合

16、中药特色,49,增加剂型安全性要求：眼用制剂按无菌制剂要求用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求口服酊剂增订甲醇限量检查橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等;,（三）注重中成药的安全性质量控制,50,强化中药注射剂的安全性控制 一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等5个附录方法，提高对中药注射剂品种的安全性控制技术要求如：注射用灯盏花素 相关物质、注射剂有关物质、异常毒性、降压物质、过敏反应、溶血与凝聚检查 增补本将对中药注射剂剂中的铅、镉、汞、砷、铜分别进行了的限定，改变过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式,（三）

17、注重中成药的安全性质量控制,51,（三）注重中成药的安全性质量控制有毒成分（也是有效成分）及中西药复方制剂中化学药品的含量均规定了上下限，一般应在5%20%之间平消片（胶囊）测定马钱子中的士的宁，并制定含量上下范围消渇丸 测定处方中的化学药格列本尿，按标示量计维银翘片 测定处方中的化学药维生素、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那酚，均按标示量计,52,（三）注重中成药的安全性质量控制,重金属检测标准的研究大孔吸附树脂有机残留物检测标准的研究毒性成分的限量控制雄黄、朱砂中有害成分的控制,53,重金属检测标准的研究,重金属检查与测定法、重金属检查法（化学法）重金属、砷盐检查（黄连上清片等7个品种）、原子吸

18、收分光光度法重金属及有害元素检查（紫血散）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS)、电感耦合等离子体原子发射光谱法ICP-AES(OES)中药注射液要求进行重金属及有害元素检查,54,重金属检测标准的研究,国内外标准现状,丰富和完善了中药中重金属及有害元素的测定方法和检测手段构建了完善的元素测定方法的体系,限量,55,研究内容,HPLC-ICP-MS,ICP-OES,微波消解仪,样品的确定,限量建议,检测方法的选择,常用用量较大食药两用儿童用药,前处理技术：微波消解检测元素的有效富集、不损失、不受基质干扰；分析技术：ICP-MS和ICP-OES 高灵敏度、低检测限、宽动态线性范围、精密度高、干

19、扰少,根据不同药材对不同元素的富集作用及实际测定数据，形成科学合理的限量建议，中成药以安全用量为限度。,56,毒性成分的限量控制,乌头碱限量（固肾定喘丸等32个品种）、TLC检查、HPLC检查土大黄苷检查（三黄片等）,样1 样2 样3 样4 土大黄苷对照,57,雄黄、朱砂中有害成分的控制,58,（四）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,1、注重中药质量控制的整体性和均一性指纹图谱、特征图谱的应用特点：整体质量控制，较全面的控制产品的质量，保证产品的有效性具专属性，保证产品真实性控制工艺稳定性，保证产品的均一性与稳定性,59,（四）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,60,（四）实现

20、中成药整体性、多成分、多指标质量控制,指纹鉴别特征指纹指纹图谱,61,指纹图谱的控制保证了茵陈从基原、生产工艺到提取物及制剂的质量,“绵茵陈”及“茵陈蒿”性状完全不同有效成分差异较大,药材基原划分,药材质量控制,以具利胆作用的绿原酸和对羟基苯乙酮为指标建立绵茵陈的多成分含量测定药材质量标准大幅提高,提取物质量控制,对茵陈提取物进行深入透彻的研究比较不同提取方法的指纹图谱，提出最优的提取工艺从根本保证了该提取物质量的稳定可控,62,绿原酸,指纹图谱及多成分含量测定等项目的建立，全面控制茵陈提取物质量,茵陈提取物的对照指纹图谱,茵栀黄注射液指纹图谱的11个共有峰的来源,63,（四）实现中成药整体性

21、、多成分、多指标质量控制,64,（四）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,2、实现中成药的多成分，多指标质量控制HPLC的梯度洗脱，同一色谱条件同时测定多个成分安宫牛黄丸（散）采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。柴胡舒胆丸采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与和厚朴酚龙胆泻肝丸含量同一色谱条件测定龙胆中龙胆苦苷、栀子中栀子苷、黄芩中黄芩苷2010版共有31个品种采用了梯度洗脱方法,65,（四）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,品种项下建立多个含量测定方法孕康合剂有黄芩与白芍2个含量测定痛风定胶囊有黄柏与秦艽2个含量测定 2010版药典

22、成方制剂中测定二种以上药味含量的有159个品种 测定二种以上成分总量或含量的达到258个品种。例如：三黄片 测定大黄素、大黄酚、盐酸小檗碱、黄芩苷的含量 双黄连系列 黄芩苷、绿原酸、连翘苷 清开灵系列 胆酸，栀子，黄芩苷,66,（四）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,总成分与单一成分的测定地奥心血康胶囊有甾体总皂苷与伪原薯蓣皂苷的含量测定消咳喘糖浆总黄酮与杜鹃素的含量测定HPLC双波长测定如：消炎利胆片、新雪颗粒225nm测定穿心莲内酯254nm测定脱水穿心莲内酯,67,（五）使中成药标准更科学、有效,1、由测定指标成分逐渐向测定活性成分转变，使质量控制更有实际意义2010版药典新增品

23、种活性成分的测定已经达到60%以上例如：独一味片、胶囊，原标准测定指标成分“木犀草素”，现改测活性成分“山栀苷甲酯与8O乙酰山栀苷甲酯”的总量有效、活性、多指标成分定量2010版新增含量测定高效液相色谱法1138项，其中做到有效活性成分测定的713项，占新增总数的62.7%,68,（五）使中成药标准更科学、有效,2、测定成分与功效结合，更有效的控制产品质量例如：11个处方含大黄的系列品种分清五淋丸中大黄在方中起消炎作用，因此测定游离蒽醌含量大黄清胃丸等10个品种中大黄在方中起泻下作用，因此测定结合蒽醌含量,69,（五）使中成药标准更科学、有效,3、制剂中测定成分与药材测定成分保持一致例如：肿节

24、风迷迭香酸何首乌二苯乙烯苷（12个含何首乌或制何首乌的品种选测）山茱萸马钱苷（17个含山茱萸或酒萸肉的品种选测）冬凌草冬凌草甲素,70,（五）使中成药标准更科学、有效,4、鉴别的专属性进一步提高大幅度增加符合中药特点的专属性鉴别，基本结束“丸、散、膏、丹，神仙难辩”的历史。化学的颜色或沉淀反应和光谱鉴别方法中药标准中不再使用建立了与品质直接相关、能体现中药活性的专属性检测方法，改变了中药质量标准借鉴化学药品质量控制模式的现状,71,（五）使中成药标准更科学、有效,（）原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便、专属显微粉末鉴别技术国际领先 2005年版收载显微鉴别620项 2010年版新增显微鉴

25、别633项,72,首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注,图1 耳聋左慈丸粉末显微鉴别 1.草酸钙针晶束（山药）2草酸钙簇.晶（牡丹皮）3.薄壁细胞（泽泻）4.菌丝（茯苓）5油管.（竹叶柴胡）6.不规则碎块（磁石）,73,（五）使中成药标准更科学、有效,（）TLC鉴别广泛使用：2005年版收载TLC鉴别1144项 2010年版新增TLC鉴别1818项TLC鉴别除对照品外增加了大量对照药材，增强了鉴别的信息量和专属性。,74,薄层色谱鉴别技术引领各国,1.缺味 29.供试品，10.何首乌对照药材，11大黄素对照品,1 缺味，2-6 供试品，7枳壳对照药材，8柚皮苷对照品，9-11供试品,1 2

26、 3 4 5 6 7 8 9 10 11,通乐颗粒薄层色谱鉴别,对照药材与对照品同时使用,75,使用对照药材应保证药材的主斑点在样品中均有对应的斑点（可参照制法对药材进行前处理），供试品色谱中不能只有对照药材色谱中的12个次要斑点相对应。除需要改性，一般应采用预制的商品薄层板。不同品牌的薄层板或自制薄层板的薄层色谱结果有一定的差异，因此应对其进行考察选择适宜的薄层板尽可能采取一个供试液多项鉴别使用的薄层色谱方法，达到节约资源、保护环境、简便实用的目的。,薄层色谱鉴别,76,例如:女金丸薄层色谱鉴别,1、17 陈皮空白对照 2、16 陈皮对照药材 315女金丸样品,1、17.黄芩空白对照 S.黄

27、芩苷对照品 3、15.黄芩对照药材 其它为女金丸样品,77,一个TLC同时鉴别几味药材桂林西瓜霜同时鉴别青黛、大黄脑得生胶囊同时鉴别三七、葛根百合固金口服液同时鉴别白芍、玄参,（五）使中成药标准更科学、有效,78,（五）使中成药标准更科学、有效,、含小剂量化学药的中西合方品种增加了含量均匀性检查例如：消渴丸标准中设置了格列本脲含量均匀度检查。黄杨宁片含量均匀度（05版）,79,（五）使中成药标准更科学、有效,7、系列品种质量标准统一提高,均测定多种成分含量，并制定相同的检测项目和含量限度，使标准更加科学、合理、严谨清开灵制剂（口服液、普通片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊、注射剂等）原口服液只测定黄芩

28、苷与总氮量，现均测定胆酸、栀子、黄芩苷与总氮量。双黄连制剂系列地黄丸系列等,80,8、完善中药及其代用品的质量控制,人工牛黄,牛黄,法规规定：培植牛黄,体外培育牛黄为可以替代品种,对规定使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加了猪去氧胆酸的检查，保证了投料准确。（如安宫牛黄丸、散）,（五）使中成药标准更科学、有效,81,如何区分天然牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄和人工牛黄,存在牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄与人工牛黄混乱投料的情况现有标准无法区分,中成药现状,建立猪去氧胆酸的薄层鉴别方法，区分牛黄和人工牛黄(猪去氧胆酸为人工牛黄所特有）AA,解决方案,含牛黄及其代用品中成药缺乏专属性检测方法,胆红

29、素含量可以区别牛黄及其人工牛黄体外培育牛黄、培植牛黄与牛黄的胆红素含量大于35%人工牛黄的胆红素含量为0.63%）,有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制剂质控的瓶颈,82,创新性加入EDTA2Na溶液，建立专属稳定的胆红素HPLC测定法，突破技术检测的瓶颈,引入EDTA2Na溶液使结合和共价胆红素游离，易于提取采用EDTA2Na溶液，排除提取过程中金属离子的干扰，保证胆红素的稳定ZZ,解决方案,削弱胆红素与共价或结合物的作用力，使胆红素游离；络合金属离子形成稳定的配位化合物，阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素氧化,推测机理,建立稳定的胆红素测定方法,有效区分人工牛黄与其他牛黄能判断制剂

30、中是否存在人工牛黄与其他牛黄掺杂的情况解决了含牛黄制剂品种混乱的问题可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高,83,（六）注重绿色环保及减少濒危药材使用,简化检测方法、减少有毒有害试剂的使用量，达到绿色环保、经济实用的要求。全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订。例如：含大黄的部分中成药品种含量测定方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检测效率，减少了环境污染。,84,同一方法同时测定多个成分，达到绿色环保、经济实用的要求。如安宫牛黄丸（散）在同一条件下

31、同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。龙胆泻肝丸在同一条件下测定3个成分（龙胆苦苷、栀子苷、黄芩苷）的含量。,（六）注重绿色环保及减少濒危药材使用,85,（六）注重绿色环保及减少濒危药材使用,资源短缺的药材，除特殊品种外，明确使用替代品 例如：麝香由人工麝香替代；牛黄由体外培育牛黄、培植牛黄或人工牛黄替代。个别品种处方药味并列：例如：麝香或人工麝香（安宫牛黄丸）牛黄或人工牛黄（安宫牛黄散）药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材。,86,五.中成药质量标准发展思路,（一）加强中成药的物质基础研究，为质量控制提供依据（二）推广特征指纹鉴别与指纹图谱的应用（三）对照药材提取物在TLC中应用的

32、研究（四）加强安全性的控制（五）推广以标化提取物为对照测定含量（六）一标多评方法的推广应用（七）建立综合评价体系,87,（一）加强中成药的物质基础研究，为质量控制提供有效依据,存在的问题基础研究工作较薄弱指标性成分控制较多活性、整体性控制较少安全性控制不全面,88,中成药煎煮后有的成分发生变化,小柴胡颗粒中柴胡药材中的皂苷类成分在煎煮过程中明显发生了转化，甲醇直接提取和经煎煮后提取的柴胡对照药材色谱行为有差异。,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11,1-阴性 2-柴胡皂苷d（加酸加热）3-柴胡皂苷a 4-柴胡皂苷a 5-柴胡皂苷d 6-柴胡对照药材（甲醇直接提取）7-柴胡对照药材（煎

33、煮）8-4号北柴胡（甲醇直接提取）9-阴性加a,d（煎煮）10-按药典小柴胡配方制（煎煮）11-3260广州白云山,89,（二）推广特征指纹鉴别与指纹图谱的应用,特征指纹鉴别专属性强整体性控制好可同时鉴别几味药味,注射用双黄连,90,（二）推广特征指纹鉴别与指纹图谱的应用,指纹图谱专属性强整体性控制好产品的稳定性与均一性控制,统一前,统一后,91,（三）对照药材提取物在TLC中的应用的研究,优点多成分对照，专属性、整体性强大批量生产，一致性、均一性强，成本低操作简便，通用微量化、携带、使用方便，成本更低,黄酮类鉴别,内酯类鉴别,银杏类制剂,92,（四）加强安全性的控制,重金属检测标准的研究黄曲

34、霉毒素检测标准的研究农药残留检测标准的研究含雄黄、朱砂中成药中游离砷、汞检测方法研究注射液中安全性检查的研究,93,三七胶囊测定结果,24%样品中铅超标，17%样品中镉超标,限度制订,原因分析,可能是因为清洗不够,中成药应考虑处方中有生粉，种植年限较长的样品进行控制,94,黄曲霉毒素检测标准的研究,完善了国家标准与国外药品标准水平相当；,国内外标准现状,95,研究内容,样品的确定,限量建议,检测方法的选择,易生霉国外规定品种含发酵类药材国内常用含生药粉中成药,免疫亲和柱层析高效液相色谱荧光检测器（IAC-HPLC-FLD）技术 国际通用方法专属性强,参照欧洲药典的限量标准拟定中药材及中成药的限

35、量,黄曲霉毒素高效液相色谱图,96,农药残留检测标准的研究 国内外标准现状,97,研究内容,样品的选择,农药的确定,使用量大用药时间长药食两用儿童用药含生粉量大的中成药,127种有机磷53种有机氯和拟除虫菊酯61种氨基甲酸酯13种,分析方法的选择,气质联用：53种农药 液质联用：74种农药气相色谱法（ECD）：55种有机氯类和拟除虫菊酯类农药气相色谱法（FPD或NPD）：53种有机磷类农药高效液相色谱法（柱后衍生）：13种氨基甲酸酯类农药,建立了质谱法（121种）和色谱法（127种）并行的方法能够适应不同地区不同检测机构的仪器要求,98,农药残留检测标准的研究,检测指标,方法,-666、-66

36、6-666、-666六氯苯、五氯硝基苯七氯、艾试剂甲基五氯苯硫醚环氧七氯、氧化氯丹PP-DDE、PP-DDD OP-DDT、PP-DDT,测定原因,高毒的、残效期长有机氯,中成药应考虑处方中生粉量大，服用量大、时间长的样品进行控制（如三七胶囊）有机氯农药残留的测定,99,三七胶囊有机氯农药残留的测定结果,五氯硝基苯、甲基五氯苯硫醚残留严重,100,含雄黄、朱砂中成药中游离砷、汞检测方法研究,检测指标,方法,三氧化二砷游离砷游离汞价态砷价态汞,样品选择,含雄黄或朱砂中成药,小儿用药用量超标内服用药用量大时间长,砷斑法Ag-DDCHGAFS测汞仪ICP-MSHPLC-ICP-MS,101,朱砂雄黄

37、:专属性的检查和含量测定,朱砂主要成分为硫化汞HgS 雄黄主要成分为二硫化二砷As2S2既是有效成分，也是有毒成分,主要成分,现有标准存在问题,现有药材标准中的含量测定方法为容量法不适用于制剂中成药缺乏可靠的质控方法,朱砂、雄黄含量测定方法的建立，从技术上解决了中成药中无法对朱砂、雄黄进行质量控制的情况为430余种制剂的质量标准提高提供了参考依,采用先进的微波消解电感耦合等离子体质谱法元素测定技术，建立制剂中朱砂雄黄的专属性含量测定方法,解决方案,102,探寻朱砂、雄黄产生药用作用和毒性的机制,在体内产生的可溶性砷、汞量可溶性的砷、汞在体内的存在价态朱砂、雄黄通过体内后排出的砷、汞的量,影响毒

38、性程度的因素,朱砂、雄黄可溶性砷、汞中不同价态砷、汞的研究,已知砷的不同价态及其毒性：砷化氢（AsH3）亚砷酸(As)和砷酸(As)甲基砷酸()和二甲基砷酸()胂甜菜碱()和胂胆碱()基本无毒已知汞的不同价态及其毒性：甲基汞乙基汞Hg2+Hg,103,1%HCl萃取含雄黄样品的价态分析:主要以As(III)和As(V)形式存在,As（）,As（V）,不同价态砷对照品溶液色谱图,RP-HPLC-ICP-MS分析As价态,：胂胆碱：胂甜菜碱As：三价砷（亚砷酸）：二甲基砷酸As：五价砷（砷酸）MMA:甲基砷酸,104,RP-HPLC-ICP-MS分析Hg价态,C18柱分离4种汞的价态,Hg,Hg2

39、,乙基汞,甲基汞,朱砂样品1HCl萃取液经C18柱分离，均未检出上述各形态Hg,105,注射液中安全性检查的研究,常规安全性检查,生物安全性检查,色泽重金属有害元素炽灼残渣注射液有关物质检查无菌可见异物,异常毒性检查刺激试验过敏反应溶血与凝聚试验降压物质热原,其它安全性检查,有机残留大孔树脂残留高分子物质聚合物大分子蛋白检查羟甲基糠醛限量检查吐温范围控制,106,（五）推广以标化提取物为对照测定含量,制备简单，成本低定量化包装，使用方便节省对照品,标化银杏提取物,银杏叶滴丸,如：银杏制剂系列三七制剂系列山楂制剂系列,107,（六）一标多评方法的推广应用,如：大黄制剂系列人参制剂系列丹参制剂系列,108,（七）建立综合评价体系,109,Thank You!,