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1、中枢神经系统 脱髓鞘疾病Demyelinating Diseases of the Central Nervous System,本 章 重 点,2.多发性硬化的诊断标准？,1.什么是中枢神经系统脱髓鞘疾病？,保护轴索,传导冲动,绝缘作用,髓鞘的生理功能,髓鞘组成&生理功能,髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 周围神经髓鞘:来源于雪旺细胞 中枢神经髓鞘:来源于少突胶质细胞,病理特点,中枢神经系统脱髓鞘疾病概念,一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病,脱髓鞘是特征性病理表现。,神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性；分布CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞袖套状浸润；神经细胞轴突&
2、支持组织保持相对完整,神经脱髓鞘示意图,获得性,原发性,继发性,多发性硬化 视神经脊髓炎 弥漫性硬化 同心圆硬化 播散性脑脊髓炎,缺血缺氧性疾病 营养缺乏病 病毒感染引起的疾病,遗传性,异染性脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良,免疫介导的炎性脱髓鞘,中枢神经系统脱髓鞘病分类,第一节 多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS),发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS患者约100万,概 念,MS主要临床特点,CNS白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解-复发，症状体征空间多发性&病程的时间多发性。,MS是以中枢神经系统(CNS)白质炎性脱髓鞘病变为特点,遗传易感
3、个体与环境因素作用发生的自身免疫病,病因&发病机制,迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病,流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒,1.病毒感染&自身免疫,用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠,造成MS实验动物模型-实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也引起EAE,病因&发病机制,2、分子模拟学说(molecular mimicry,感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分某段多肽氨基酸序列相同或极相近 T细胞激活并生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉
4、反应脱髓鞘病变,病因&发病机制,3.遗传因素,MS有明显家族倾向 两同胞可同时罹患 约15%的MS患者有一患病亲属 患者一级亲属患病风险较一般人群大1215倍,MS遗传易感性可能由多数微效基因相互作用,决定MS发病风险,中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题,病因&发病机制,4.环境因素,MS发病率随纬度增高而呈增加趋势,MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关,发病率:北欧北美澳洲约40:10万,赤道国家少于1:10万 亚洲&非洲约5:10万,流行病学,MS流行病学受人种遗传影响爱斯基摩人西伯利亚雅库特人非洲班图人吉普赛人，不罹患MS,MS与6号染色体组织相容性抗原
5、HLA-DR 位点相关表达最强的是HLA-DR2,病 理,脑&脊髓冠状切面:粉灰色分散的形态各异脱髓鞘病灶,直径120mm,半卵圆中心&脑室周围,侧脑室前角最多见早期:缺乏炎性细胞反应,病灶色淡 边界不清,称影斑(shadowplaque)晚期：轴突崩解，胶质细胞形成硬化斑我国急性病例多见软化坏死灶,呈海绵状空洞,与欧美典型硬化斑不同,大脑白质脊髓脑干小脑视神经&视交叉,髓鞘脱失,胶质细胞增生,淋巴细胞套,病 理,局灶性散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好,临床表现,临床特点,MS亚急性起病多见急性隐匿起病少见 MS临床表现复杂,临床表现,1.首发症状,1
6、个肢体无力麻木刺痛感单眼突发视力丧失视物模糊&复视,平衡障碍膀胱功能障碍(尿急或不畅)急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失持续数天数周消失,缓解期数月数年,要点提示,MS临床特点,MS患者的体征多于症状,患者主诉一侧下肢无力 走路不稳&麻木感,检查时却可能发现双侧锥束征或Babinski征 眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提示MS的两个体征,临床表现,2.缓解复发,感染可引起复发女性分娩后3个月易复发体温升高能使稳定的病情暂时恶化复发次数可多达10余次或更多,多次复发后无力僵硬感觉障碍肢体不稳视觉损害&尿失禁可愈来愈重,临床表现,3.常见的症状体征,(1)常见不对称痉挛性轻截
7、瘫,下肢无力&沉重感,(2)视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复,(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3 病变侵犯内侧纵束核间性眼肌麻痹 脑桥旁正中网状结构(PPRF)一个半综合征 少见:中枢性&周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕构音障碍吞咽困难,临床表现,(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征,(5)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震意向震颤吟诗样语言),仅见于部分晚期患者,(6)神经电生理证实,MS可合并周围N损害。,(7)精神症状：可出现欣快兴奋抑郁易怒淡漠嗜睡强哭强笑反应迟钝重复语言猜疑迫害妄想等（8）膀胱功能障碍：尿频，
8、尿急，尿失禁，尿潴留,MS极罕见的症状,可作为除外标准,临床表现,失语症偏盲锥体外系运动障碍严重肌萎缩&肌束颤动,临床表现,4.MS发作性症状,Lhermitte征：颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部 沿脊柱放散大腿&足(颈髓受累征象).,球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现，常见单肢痛性痉挛发作眼前闪光强直性发作阵发性瘙痒广泛面肌痉挛构音障碍&共济失调等,但极少以首发症状出现,年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑MS.,表1：MS与治疗决策有关的临床病程分型,临床分型,临床分型:根据病程分为五型,与治疗决策有关,辅助检查,1.脑脊液(CSF)检查,（1）CSF单个核细胞(MNC
9、)轻度增多&正常(一般15106/L)约1/3急性起病&恶化病例可轻-中度增多,50106/L大于此值应考虑其他疾病而非MS，约40%MS病例CSF-Pro轻度增高,可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代,辅助检查,(2)IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成,CSF-IgG指数：(IgG鞘内合成定量指标)CSF-IgG/S(血清)-IgG/CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb,IgG指数0.7提示鞘内合成,约70%MS患者(+),CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似,辅助检查,CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)琼脂糖等电聚焦&
10、免疫印迹(immunoblot)技术OB阳性率达95%,CSF-OB并非MS特有 Lyme 病神经梅毒SSPEHIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出,同时检测CSF&S.CSFOB(+),S-OB()才支MS诊断,辅助检查,2.诱发电位,MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢,潜伏期延长,波幅降低,视觉诱发电位(VEP)脑干听觉诱发电位(BAEP)体感诱发电位(SEP)50%90%的MS患者可有一&多项异常,辅助检查,3.MRI检查,大小不一类圆形 T1WI低信号T2WI高信号多位于侧脑室体部前角&后角周围半卵圆中心 胼胝体,或为融合斑可有强化,MS患者MRI显示脑室周围 白质多发斑块并强化,辅助
11、检查,3.MRI检查,MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块 增强后强化,辅助检查,3.MRI检查,MS患者MRI脑干脑室旁丘脑颞叶半卵圆中心皮质下多发病灶,诊 断,确诊MS准则 缓解-复发病史 症状体征提示CNS一个以上分离病灶,目前国内尚无MS诊断标准 Poser(1983)MS诊断标准可简化如下表：,1.诊断,诊 断,1.诊断,Poser(1983)的MS诊断标准,要点提示,MS临床特点,缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上的分离病灶 是长期以来指导临床医生确诊MS的准则,脑动脉炎 系统性红斑狼疮 Sjgren综合征 神经白塞病等 可通过病史MRI&DSA鉴别,鉴别诊断,(1)复发
12、性疾病,鉴别诊断,进展缓慢的脑干胶质瘤,(2)脑干胶质瘤,颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别,鉴别诊断,(3)颈椎病,脊髓压迫症 进行性痉挛性截瘫,伴后索损害 与脊髓型MS鉴别 脊髓MRI可确诊,T1,T1,鉴别诊断,(4)Arnold-Chiari畸形,部分小脑&下位脑干嵌入 颈椎管锥体束&小脑功能缺损,鉴别诊断,(5)热带痉挛性截瘫(TSP),3545岁多发,女性稍多 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型 CSF-MNC可,可出现OB VEPBAEPSEP异常 S&CSF中HTLV-抗体(放免法&ELISA),鉴别诊断,(6)大脑淋巴瘤,CNS多灶复发病损 类固醇治疗反应好 MRI脑室旁病损
13、 类似MS斑块 但CSF无OB 病情不缓解,2例淋巴瘤的MRI影像,治 疗,1.复发-缓解R-R）型多发性硬化治疗,目的,抑制炎性脱髓鞘病变进展 防止急性期病变恶化&缓解期复发 晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带来痛苦,抗炎&免疫调节作用 MS急性发作&复发 促进急性复发恢复 缩短复发期病程 不能预防复发 可出现严重副作用,(1)皮质类固醇,甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法：成 人中重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v 滴 注,3-5d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)p.o,4-6周逐渐减量,泼尼松 80mg/dp.o,1w;60mg/d
14、,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4-6w(发作较轻病人),免疫调节作用抑制细胞免疫,(2)B-干扰素疗法,IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用药批准在美国&欧洲上市,IFN-b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异 IFN-b1b缺少一个糖基,17位由丝氨酸取代半胱氨酸,IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显 IFN-b1a对维持病情稳定有效,耐受性较好发生残疾较轻,(2)B-干扰素疗法,IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MS:22mg-44mg,皮下注射,1-2次/w,IFN-b1a(Rebif)确诊的RR型MS:22mg/次,2-3
15、次/w,IFN-b1a&IFN-b1b 通常需持续用药2年以上 用药3年后疗效下降,(2)B-干扰素疗法,常见副作用:流感样症状持续24-48h,2-3月后通常不再发生,IFN-b1a可引起注射部位红肿疼痛肝功能损害,严重过敏反应如呼吸困难,IFN-b1b可引起注射部位红肿触痛,偶引起局部坏死 血清转氨酶轻度白细胞减少&贫血,妊娠应立即停药,国际MS协会推荐,Glatiramer acetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗,(3)醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate),20mg/次/d,皮下注射,是人工合成的亲和力天然MBP的无毒类似物 可作为IFN-b治疗RR-MS的替
16、代疗法,注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现 暂时性面红呼吸困难胸闷心悸&焦虑等,(4)硫唑嘌呤(azathioprine),2-3mg/(kgd)p.o 可降低MS复发率 不能阻止残疾的进展,(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg),0.4g/(kgd)3-5d 降低RR型MS复发率疗效肯定 宜复发早期应用 根据病情加强治疗1次/月,0.4g/(kgd),连续3-6月,治疗方法尚不成熟,仅用于皮质类固醇无效,(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX),可抑制细胞&体液免疫,具有抗炎作用慢性进展型中-重度残疾MS患者,MTX 7.5mg/w,po,治疗2年,可显著减轻病情恶化,
17、继发进展型疗效尤佳临床中等疗效时毒性很小,免疫抑制剂,2、继发进展（sp）型MS治疗：,有助于终止SP型MS进展,(2)抗肿瘤药 硫唑嘌呤(azathioprine)环磷酰胺(cyclophosphamide)可拉屈滨(cladribine)米托蒽醌(mitoxantrone),环磷酰胺：宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS,环孢霉素A(cyclosporine A),强力免疫抑制药,用药2年可延迟完全致残时间,剂量2.5mg/(kgd)之内,5mg/(kgd)易发生肾中毒 需监测血清肌酐水平(1.3mg/dl)84%的患者出现肾脏毒性,高血压常见.,(3)IFN-b1b(及可能IFN-b1a
18、),最近临床及MRI研究提示可降低SP型MS病情进展,确诊SP型MS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg,2-3次/w,皮下注射,采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗,血浆置换对暴发病例有用.随机对照试验显示,慢性病例疗效不佳.,3、原发进展型多发性硬化,(1)运动&物理治疗,保证足够的卧床休息 避免过劳,尤其急性复发期,疲劳是常见主诉,金刚烷胺(100mg,晨&午po)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀西酞普兰),4、对症治疗,(2)严重膀胱直肠功能障碍,氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride)对尿潴留可能有用,监测残余尿量是预防感染的重要措施,溴丙胺太林对尿失禁有用,可用氯苯氨丁酸(baclofen),po；安置微型泵&内置导管鞘内注射,（4）姿势性震颤:异烟肼300mg/d,po,每周增300mg,直至1200mg/d 合用吡哆醇100mg/d 少数病例卡马西平&氯硝西泮可能有效,(3)严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛,预 后,急性发作后可部分恢复,但无法预测复发的时间 女性40岁前发病,视觉体感障碍等,预后良好 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差,大多数MS患者预后较乐观 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍,存活期长达2030年 少数可于数年内死亡,
