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1、中毒性肝损害研究进展张凤林吉化集团公司总医院,中毒性肝损害研究进展,前言1 中毒性肝损害是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一类肝脏损害性病变.2 随着新药种类增多、化学物质广泛应用、污染加剧,中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。3 据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄疽住院患者的15%一25%,或占“急性肝炎”住院患者的20%以上。4 因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视。,中毒性肝损害研究进展,本次主讲内容一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制三、中毒性肝损害的临床表现四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断五、中毒性肝损害的治疗,中毒性肝损害研究进展,一
2、、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）1 概述:1.1 肝脏是人体最大的时至器官,具有复杂的代谢和解毒功能,使体内生物转化作用的主要脏器。1.2 以肝脏为靶器官或主要靶器官之一的毒物称肝脏毒物,常见的肝脏毒物（药物）达数百种之多。,中毒性肝损害研究进展,2 引起中毒性肝损害的药物2.1 抗结核药（异烟肼、利福平）。2.2 中药（滑石粉、何首乌、牛黄、大黄、克银丸、银翘解毒片）。2.3 抗生素（青霉素衍生物、四环素类、红霉素类、氟康唑、伊曲康唑）。2.4 抗肿瘤药（甲氨蝶呤、紫杉醇）。2.5 其它（消化系统用药、解热镇痛药、降血脂药、激素类药、降糖药、心血管系统药、抗风湿类药、抗精神病药、中枢系统药
3、）。,中毒性肝损害研究进展,3 引起中毒性肝损害的职业性毒物3.1 金属、类金属及其化合物黄磷、磷化氢、三氧化二砷、铊、铅、锑、砷、砷化氢、有机锡、十硼烷等。3.2 卤烃类四氨化碳、三氯甲烷、二氨甲烷、二瓴乙烷、三氯乙烷、四氨乙烷、三氛丙烷、氯乙烯、三钒乙烯、四瓴乙烯、氯丁二烯、多氯联苯等。,中毒性肝损害研究进展,3.3 芳香族氨基及硝基化合物苯胺、甲苯胺、氢苯胺、甲氧基苯胺(氨基苯甲醚)、乙氧基苯胺(氨基苯乙醚)、联苯、联苯醚、二甲苯胺、硝基苯、二硝基苯、三硝基苯、三硝基甲苯、硝基钿苯、二硝基氨苯、硝基苯胺、2,4,6-三硝基苯甲硝胺(特屈儿)等。3.4 其他化学物乙醇、丙烯腈、2-三氟甲荃
4、-5氨基吡啶、2-溴基-2-硝基丙二醇、氨乙醇、五钒酚、肼、1,1-二甲基肼、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、有机磷农药、有机氨农药。,中毒性肝损害研究进展,各种肝脏毒物的毒性大小与中毒性肝病的严重程度受到接触剂量、方式、有无联合作用以及各种个体因素差异的影响而有不同,在诊断中应以整体现的观点全面考虑。,中毒性肝损害研究进展,主讲内容一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制三、中毒性肝损害的临床表现四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断五、中毒性肝损害的治疗,中毒性肝损害研究进展,二、中毒性肝损害的发病机制中毒性肝损害常取决于两方面的因素:1 毒物本身对肝脏的损害。2 机体对药物或
5、毒物的特异质反应。,中毒性肝损害研究进展,1 毒物本身对肝脏的损害毒物及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器,破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏死。此类毒性呈剂量依赖性。通过此途径引起的肝损害分为两型:直接损害和间接损害。,中毒性肝损害研究进展,1.1 直接损害：诱导直接损害的化合物主要通过肝脏CYP450酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基等无选择性的作用于肝细胞及细胞器。通过直接途径引起肝损害的常见毒物主要有四氯化碳、氯仿等。1.1.1 脂质过氧化。毒物的生物转化可产生自由基导致肝损伤。1.1.2 共价结合代谢。毒物的活性代谢产物共价结合组织大分子如DNA、RNA
6、、蛋白质等,从而产生肝毒性作用。1.1.3 脂肪代谢障碍。1.1.4 钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应,使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内外环境Ca2+的稳态。1.1.5 干扰胆汁排泄。,中毒性肝损害研究进展,1.2 间接毒作用间接性肝损害主要是指药物(毒物)可选择性破坏肝细胞代谢或其完整性,使肝细胞功能或结构发生异常,导致肝损害。根据其干扰代谢的环节不同,可分为细胞毒型和胆汁淤积型。,中毒性肝损害研究进展,2 中毒性肝损害的特异质反应：其具体机制可分为:免疫介导性反应(过敏特异质反应)和代谢特异质反应。2.1 中毒性肝损伤的特异质反应特点:（1）不可预测性;（2）仅发生在某
7、些人或人群(特异体质),或有家族集聚现象;（3）与用药剂量和疗程无关（4）在实验动物模型上常无法复制;（5）具有免疫异常的指征（6）可有肝外组织器官损害的表现。,中毒性肝损害研究进展,2.2 免疫介导性肝损害(过敏反应)免疫介导性肝损害包括细胞免疫和体液免疫反应引起的肝损害。2.3 代谢特异质反应代谢特异质反应主要与遗传因素有关,传基因的差异使某些个体的肝脏药酶系统(如CYP450)与众不同,导致药物(毒物)代谢出现个体差异。,中毒性肝损害研究进展,主讲内容一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制三、中毒性肝损害的临床表现四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断五、中毒性肝损害的
8、治疗,中毒性肝损害研究进展,三、中毒性肝损害的临床表现1 急性（亚急性）中毒性肝病1.1 潜伏期 1.2 临床类型1.2.1 肝病型(1)黄疸型(2)无黄疸型(3)重症型 1.2.2 多系统损害型 1.2.3 隐匿型 2 慢性中毒性肝病2.1 潜伏期2.2 临床表现,中毒性肝损害研究进展,三、中毒性肝损害的临床表现1 急性（亚急性）中毒性肝病1.1 潜伏期国内病历表明,潜伏期为1-30天,其中1天占30%,15天占56.8%。潜伏期内可有乏力、食欲不振、上腹饱胀等症状,也可无明显表现。某些化学物中毒早期以肝外损害的临床表现为主。经治疗,这些临床表现缓解或基本消失后,才出现肝损害的表现。例如急性
9、苯胺、硝基苯类化学物中毒,先出现高铁血红蛋白血症,约3d4d后才出现肝损害的症状、体征,其时高铁血红蛋白血症已基本消失。,中毒性肝损害研究进展,1.2 临床类型1.2.1 肝病型本型最为常见。主要致病毒物为肼、十硼烷、二甲基甲酰胺、氯仿、黄磷等。其特点是在整个病程中以肝损害的临床表现为主,但程度较轻,预后也取决于肝病恢复情况。,中毒性肝损害研究进展,肝病型三种亚型：(1)黄疸型:临床表现：起病急,有乏力、食欲减退、上腹饱胀、恶心、呕吐、肝区疼痛等,常伴有不同程度的头晕、头痛、睡眠障碍、烦躁等症状。在起病后1至数日内出现黄疸,全身症状、特别是胃肠症状也随之逐渐加重。皮肤、巩膜黄染;肝肿大,质软有
10、压痛;约10患者脾脏轻度肿大。实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素、尿内胆红素、尿胆原均增高,肝功能试验异常。预后：经治疗后,一般在4周6周左右逐渐恢复,少数患者症状迁延,可演变为慢性肝病。,中毒性肝损害研究进展,肝病型三种亚型：(2)无黄疸型:临床表现：起病较隐匿。病初轻度乏力、食欲减退,常不引起患者重视。随后病情逐渐加重,并伴有恶心、呕吐、右上腹胀痛等症状;肝肿大、质软、有压痛,脾肿大少见;肝功能试验异常。在整个病程中,不出现黄疸。实验室检查特点：血清总胆红素、1分钟胆红素在正常范围。预后：病情较黄疸型轻,病程也较短,很少演变为慢性肝病。,中毒性肝损害研究进展,肝病型三种亚型(3)重
11、症型:常由于短期内吸收大量肝脏毒物所致,或在原有肝病的基础上吸收肝脏毒物后发生。临床特点：起病急,很快进入病情重危期。主要临床表现为严重乏力、倦怠,甚至举手投足都感力不从心,食欲极差,频繁恶心、呕吐,腹胀,右上腹部隐痛,可伴有低热。黄疸在起病后即出现,很快加深(血清胆红素171molL),并有“疸酶分离”现象。此外常有神经精神障碍的表现,如急躁、冷淡、性格改变、定向障碍等。病情凶险,呈现亚急性暴发型肝功能衰竭的表现。病程中可发生肝性脑病、凝血障碍、肾功能衰竭等,也较易继发感染。预后：预后极差,经抢救幸存者常有后遗症。,中毒性肝损害研究进展,1.2.2 多系统损害型(1)致病毒物有三氧化二砷、砷
12、化氢、苯的氨基和硝基化合物、四氯化碳、三氯乙烯、铊、铅、锑、有机磷农药等。(2)在吸收毒物后,肝损害与其他系统损害的临床表现并存,两者可同时发生,也可先后依次出现。,中毒性肝损害研究进展,(3)临床表现较复杂,多数出现黄疸,少数为无黄疸型。肝常肿大,有压痛。肝外以神经系统和肾损害最为多见,心脏、呼吸系统次之。肝功能试验异常。病程较长。预后取决于主要脏器损害程度、有无特效解毒剂及个体差异等。三氧化二砷、铅、锑及有机磷农药中毒,一般在使用金属络合剂或特效解毒剂后,病情可较快好转,肝损害亦随之恢复。肾损害较重者及早使用血液净化疗法往往可逆转病情。严重者可发生多脏器功能衰竭等,预后差。,中毒性肝损害研
13、究进展,隐匿型(1)可由某些肝脏毒物引起,也可由非肝脏毒物中毒后缺氧、电解质紊乱、酸碱平衡失调、肝内循环障碍等多种因素作用所致。(2)其特点是在整个中毒病程中,以肝外其他系统损害为主要临床表现,而肝损害则较轻,故常因其他系统的症状较重而被掩盖。有时除ALT偏高外,并不出现急性肝损害的其他表现,但尸解则发现肝脏呈典型急性中毒性肝病的病理改变。(3)肝损害一般较轻,预后良好。(4)但如未加注意,病程中未及时纠正内环境失衡或用药不当等因素,有可能加重肝损害,影响预后。,中毒性肝损害研究进展,上述分型是为了便于较全面地了解本病的临床特点;分型是相对的,不能截然划分,病程中也可相互转化。同一毒物作用于不
14、同机体,可表现为不同类型,例如急性四氯化碳中毒可表现为肝病型,或肝、肾同病的多系统损害型,或以急性中毒性肾病为主,而肝病则为隐匿型。,中毒性肝损害研究进展,2 慢性中毒性肝病2.1潜伏期职业性慢性中毒性肝病多数由于在生产活动中,长期接触肝脏毒物所致；少数由急性中毒性肝病后继续发展而成。前者潜伏期较长,一般2-5年,也有长达20年以上者。由于本病起病隐匿,为渐进性,多数患者不能得知确切的起病时间。早期常有间歇性头晕、头痛、食欲不振、精神萎靡等,以后以乏力及肝区隐痛最为明显。,中毒性肝损害研究进展,2.2临床表现主要阳性体征为肝肿大,一般在肋下2cm左右,质柔软,触之有充实感,伴有压痛,病程长者肝
15、质地可为中等硬度。约10%左右患者可伴有脾肿大；同时可伴有致病毒物慢性中毒的其他症状或体征。少数患者可发生门脉性或坏死后肝硬化,表现为逐渐加重的胃肠症状、肝质地变硬,脾脏肿大,并可出现肝掌、蜘蛛痣,严重者有腹水,肝功能试验明显异常,预后较差。,中毒性肝损害研究进展,主讲内容一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制三、中毒性肝损害的临床表现四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断五、中毒性肝损害的治疗,中毒性肝损害研究进展,四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断遵照职业性中毒性肝病诊断标准(GBZ59-2010)1 诊断原则2 诊断及分级2.1 急性中毒性肝病2.2 慢性中毒性肝病3 鉴
16、别诊断3.1 急性病毒性肝炎3.2 急性药物性肝炎3.3 其他原因所致急性肝损害,中毒性肝损害研究进展,1 诊断原则根据明确的肝脏毒物职业接触史,确切的肝病临床表现、实验室检查结果,以及动态临床资料,结合现场职业卫生学调查结果,综合分析,做好鉴别诊断后,方可诊断。,中毒性肝损害研究进展,2诊断及分级2.1 急性中毒性肝病2.1.1 急性中毒性肝病-轻度短期接触较高浓度肝脏毒物,出现常规肝功能试验ALT超过正常参考值,可伴有其他指标一项或多项异常,并具有下列表现之一者:a)出现乏力,食欲不振,恶心,肝区疼痛等症状;b)临床检查肝脏质软、肝区压痛或叩击痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大,可伴有轻度黄
17、疸,血清总胆红素17.1mol/L,且51.3mol/L。,中毒性肝损害研究进展,2.1.2 急性中毒性肝病-中度临床病情加重,并具有下列表现之一者:a)中度黄疸,血清总胆红素 51.3mol/L85.5mol/L;b)B型超声声像学诊断为脾脏肿大。,中毒性肝损害研究进展,2.1.3 急性中毒性肝病-重度临床病情进一步加重,具有下列表现之一者:a)肝性脑病;b)重度黄疸,血清总胆红素85.5mol/L;c)腹水;d)肝肾综合征;e)凝血酶原时间延长大于或者等于正常值的一倍,伴有出血倾向。,中毒性肝损害研究进展,2.2 慢性中毒性肝病有明确的3个月以上肝脏毒物密切接触史,且病程在3个月以上,主要
18、根据肝病临床表现、慢性肝病肝功能试验异常程度及影像技术检查综合分析做出相应分级诊断。,中毒性肝损害研究进展,中毒性肝损害研究进展,2.2.1 慢性中毒性肝病-轻度出现慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项轻度异常,并具有下列表现之一者:a)出现乏力、食欲减退、恶心、上腹饱胀、肝区疼痛等症状;b)临床检查肝脏实质软或柔韧,肝区有压痛或叩击痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大,中毒性肝损害研究进展,2.2.2 慢性中毒性肝病-中度临床病情加重,慢性肝病肝功能试验生化指标1项或多项中度异常,并具有以下表现之一者:a)临床检查肝脏质地变硬,伴有肝区明显压痛,B型超声声像学诊断为肝脏肿大;b)B型超声声像学诊
19、断有脾肿大。,中毒性肝损害研究进展,2.2.3 慢性中毒性肝病-重度临床病情进一步加重,具有下列表现之一者:a)肝功能试验白蛋白、胆红素、凝血酶原活动度、胆碱酯酶中,四项指标至少有一项达到重度异常;b)肝硬化失代偿期;c)中、重度肾脏损害;d)肝性脑病;e)严重上消化道出血或脑出血,中毒性肝损害研究进展,3 鉴别诊断急性中毒性肝病主要应与下列肝脏疾病相鉴别:3.1 急性病毒性肝炎3.2 急性药物性肝病3.3 其他原因所致急性肝脏损害,中毒性肝损害研究进展,3.1 急性病毒性肝炎根据接触史、两种肝病的不同临床表现,参考急性病毒性肝炎病原学或血清学标志测定鉴别。根据国内资料,约有80%以上急性职业
20、性中毒性肝病起病时误诊为急性病毒性肝炎。有时因病情较轻,病程中始终未能诊断为中毒性肝病,待治愈复工再接触再发病或其后同工种者也相继发病,才怀疑肝病与接触职业有害因素有关。误诊原因：未详细询问职业接触史、不了解患者接触化学物情况、不考虑有发生急性中毒性肝病、不了解致病化学物的毒作用性质、未掌握中毒性肝病的临床特点、对病人未作详细动态观察。,中毒性肝损害研究进展,3.2 急性药物性肝病药物也属于外源性化学物,故药物性肝病的发病机制、临床表现都与中毒性肝病有相同之处。引起肝实质细胞损害的急性药物性肝病主要有对乙酰氨基酚(扑热息痛)、异烟肼、氟烷、中药仓耳子等。肝内瘀胆型的药物性肝病更为多见,致病药物
21、有甲睾酮、甲地孕酮、炔诺酮、炔雌酮、氯丙嗪等。急性药物性肝病的诊断主要根据服药史、发病时间与用药关系,并结合发热、皮疹、瘙痒、粘膜损害或关节酸痛等临床表现。停药后可较快好转有助诊断。如偶然再次给药又发生肝病,诊断可确立,但此种情况可导致严重后果,甚至致死,故不应作为诊断方法使用。,中毒性肝损害研究进展,3.3 其他原因所致急性肝脏损害很多疾病可伴有急性肝损害,例如其他原因所致暴发性肝衰竭、急性弥漫性脂肪肝、钩端螺旋体病、流行性出血热等,应根据接触史、临床表现和实验室检查予以鉴别。,中毒性肝损害研究进展,主讲内容一、中毒性肝损害的病因（药物、毒物）二、中毒性肝损害的发病机制三、中毒性肝损害的临床
22、表现四、中毒性肝损害的诊断及鉴别诊断五、中毒性肝损害的治疗,中毒性肝损害研究进展,五、中毒性肝损害的治疗原则：急性中毒性肝病应根据致病的化学物品种、临床类型、严重程度和病期采取综合治疗方案。1 病因治疗2 对症及支持治疗3 重症肝炎治疗4 预后,中毒性肝损害研究进展,1 病因治疗1.1 及早去除病因如口服者应立即洗胃,皮肤污染者立即清洗污染的皮肤;针对致病毒物,早期使用金属络合剂、特效解毒剂,以加速毒物排出和迅速控制病情。1.2 如病情较重,并预见病情可能继续恶化,致病毒物又可通过血液净化疗法自体内排出,则应及早施行;当发生肾损害时,更应及早采用血液净化疗法。,中毒性肝损害研究进展,2 对症及
23、支持治疗目前所用的各种“护肝”药物,尚无足够的证据表明对急性中毒性肝病有明显的、特殊的疗效,因此采用综合性对症、支持治疗,主要包括:2.1 休息:急性期以卧床为主,一般不少于4周。病情好转后逐渐增加活动,但要避免过度疲劳。2.2 饮食:给予富含维生素、易消化的清淡饮食。绝对禁酒,不饮含有乙醇的饮料,体重超重者应适当限制糖类摄入,以免肥胖。,中毒性肝损害研究进展,2.3 抗氧化剂可用大量维生素C、适量维生素E。谷胱甘肽为含有巯基的三肽类化合物,在体内参与三羧酸循环及糖代谢,能清除自由基,起到保护细胞膜、激活多种酶和辅酶的功能,对本病治疗已取得较好效果。每次50mg100mg口服,一日3次,或10
24、0mg300mg静脉注射或静脉滴注,一日1次。2.4 肾上腺糖皮质激素轻度中毒不需应用,中、重度中毒可根据病情短期给予。在治疗过程中,应密切注意副作用,特别注意预防胃肠道出血。,中毒性肝损害研究进展,2.5 适当选用治疗急性肝病的辅助药物急性期不能进食者,可静脉输注葡萄糖液。对有明显消化道症状和黄疸者,可静脉输注强力宁80mld120mld或甘利欣150mgd,对减轻症状、改善肝功能和消除黄疸,有较好疗效。病程中避免应用可损害肝脏的安眠药、镇静剂、咖啡因、哌替啶、口服降糖药及某些抗生素等药物。2.6 针对全身其他脏器损害的情况,给予合适的治疗。,中毒性肝损害研究进展,2.7 中医中药辩证论治常
25、用药物有茵陈、大黄、黄柏、柴胡、五味子、垂盆草等。茵枝黄注射液、肝炎宁注射液可供肌内注射。2.8 良好的护理。2.9 心理治疗解除患者的精神负担,增强信心,以取得合作,提高疗效。,中毒性肝损害研究进展,3.重症肝炎治疗3.1应早期采取支持、抑制肝细胞坏死、促进肝细胞再生、防治并发症等综合治疗措施。3.2具体包括：绝对卧床休息、保证足够热量、补充维生素、密切观察病情变化、防止各种并发症发生、抑制肝细胞坏死和促进肝细胞再生可给予胰高糖类-胰岛素、促肝细胞生长素,并可短期应用糖皮质激素等。3.3早期应用人工肝支持系统,以改善症状和肝功能,降低病死率。,中毒性肝损害研究进展,4.预后4.1急性中毒性肝病患者一般在发病后即不再接触毒物,体内已吸收的毒物也逐渐代谢、排出,有些化学物可用药物或其他措施促使排出,故预后一般较好。4.2吸收毒物量过多,可致发生暴发性肝衰竭,预后极差。4.3本病恢复后如再继续接触肝脏毒物,则容易再次中毒,或可转化为慢性中毒性肝病,故合理安排工作、定期随访是十分必要的。,谢谢！,
