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1、OCOCl|H+ SOC2+ HCl+ SOOCOCl|ONaNaOHNHCOCH；NHCOCH,COClCOCl+NaNaOCOC耳OCOC耳NHCOCH；ococ耳 J COO项OCOC耳COO?NHCOCH扑炎痛(Benorylate)的合成苯乐来-贝诺酯一. 药物简介扑炎痛，又名苯乐来、贝诺酯，为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑 热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副 作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛 及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰胺基苯酯，化学结构式 为：顷。c=COOJ厂 NHCO
2、CH扑炎痛为白色结品性粉末，无臭无味。mp.174178C，不溶于水，微溶于乙醇， 溶于氯仿、丙酮。二. 试验目的1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。3. 通过本实验掌握污水操作的技能和反应中产生有害气体的吸收方法。三. 实验原理合成路线如下：COOHL 1.,COCl四.试剂与仪器及物理常数原料名称规格用量摩尔数摩尔比沸点（C）溶点（C）分子量阿司匹林药用9g0.051136180.16氯化亚飒CP bp78.8C5 ml0.051118.97d=1.638毗啶CP1滴115.379.10扑热息痛药用8.6
3、g0.571.13129.3169-171151.16氢氧化钠CP3.3g0.781.55139031840丙酮AR bp.56.5C6ml5658.08毗啶闪点:-20C 阿司匹林闪点：250C仪器规格或型号数量磁力搅拌机1只电热套100ml1只圆底瓶100ml/24mmx12只球形冷凝管290ml/24mmx21只搅拌棒1只烧杯500ml1只玻璃漏斗80mm1只温度计100 C1只直形冷凝管290ml/24mmx21只真空接受管24mmx21只滴液漏斗125ml/24mmx21只三颈瓶250ml/24mmx31只吸滤瓶250ml1只布氏漏斗60mm1只五.实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在
4、装有回流冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端 通入氢氧化钠溶液吸收）、温度计的150ml三口烧瓶中，加入阿司匹林9g,氯化 亚飒5ml,滴入1滴毗啶，油浴缓缓加热至75C（约50 min），维持70C75C 搅拌全无气体放出（约23h）。减压蒸馏去除过量的氯化亚飒，冷却，得乙酰水杨酰氯。加入无水丙酮6 ml，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。（二）扑炎痛的制备在装有搅拌棒及温度计的150 mL三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50 mL。冰 水浴冷至1015C左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液18mL （氢氧化钠3.3 g加 18mL水配成，用滴管滴
5、加）。滴加完毕，在812C之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨 酰氯无水丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH910，控制温度 在2025C之间继续搅拌反应1.52h。抽滤，水洗全中性，烘干得粗品，计算收率。（三）精制取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v） 95%乙醇， 在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热 抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移全烧杯中，自然冷却，待结 品完全析出后，抽滤，压干。用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压十，干燥，测熔点，计算收率。（四）结构确
6、证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2, 核磁共振光谱法。六、结论与讨论七、附注1. 氯化亚飒是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低， 生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。氯化亚飒遇水可分解 为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司 匹林需在60C干燥4h。毗啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。 制得的酰氯不应久置。2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基 酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰 胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲
7、核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电 子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生 成的酯键水解。思考题：1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？本反应是无水操作，所用仪器必须事先干燥，这是关系到本实验是否成功的关 键。在酰氯化反应中，氯化亚飒作用后，放出氯化氢和二氧化硫气体，刺激性、 腐蚀性较强，若不吸收，污染空气，损害健康，应用碱液吸收.乙酰水杨酰氯的制备一一反应瓶和隔湿；产物密封保存，酰氯不应久置。 扑炎痛制备控温812C；剧烈搅拌；缓慢滴加。精制一一活性炭适量；热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预热；测熔点充分干燥。2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基
8、酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行 酯化，而不直接酯化？保护氨基，降低氨基对苯环的活化(扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又 有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后 酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生 成氯化氢，使生成的酯键水解)3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？增加物质的脂溶性4. 由羧酸制备酰氯常用哪些方法？亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷5. 在由羧酸和氯化亚飒反应制备时，为什么要加少量的毗啶？毗啶量若加多了 会发生什么后果？为什么？毗啶仅起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则 影响产品的质
9、量和产量6. 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？两种具有生物活性的化合物的通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成 分，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应.减小两种药之间 的毒副作用。参考文献：tn 王效山王制药工艺学ml北京：北京科学技术出版社,2004： 180-1*7.2计志忠,化学制药工艺学M,北京:中国医药科技出版社、2003 ： 88-89.3刘宝,李晓新，王玮贝诺酩的相转移催化合成JL开封医专学报,21X)0 J9(l )：37.4韩立伟，白术杰贝诺酷的合成工艺改进口,黑龙江医药V科学,2007,30(2):26,滴液搅拌反应装置简易密封装置回流反应装置（隔湿、吸收尾气）
